Estudo da adulteração com fármacos de suplementos alimentares para emagrecimento e avaliação in silico da interação fármaco-alimento entre sibutramina e grapefruit
Resumo
Os suplementos alimentares são considerados produtos seguros para o consumo sobretudo
porque muitos são de origem natural. Estes produtos vêm sendo cada vez mais utilizados como
alternativa na prevenção e tratamento de diversas patologias. No entanto, os suplementos
alimentares não são submetidos a exigências rígidas quanto à comprovação de segurança e eficácia,
como é exigido para os medicamentos. O que vem sendo observado com o consumo crescente são
inúmeros relatos de reações adversas decorrentes do uso desses produtos. Essas reações podem
ser resultado, entre outros fatores, da adulteração dessas formulações com fármacos sintéticos ou de
interações entre os componentes dessas formulações e outros fármacos. O risco de interações do
tipo fármaco-alimento se torna ainda maior com a presença de fármacos não declarados em
suplementos alimentares adulterados. Considerando isso, este trabalho propôs o desenvolvimento de
um método analítico por LC-MS/MS para a determinação de 33 adulterantes (anorexígenos,
estimulantes, diuréticos, laxantes, ansiolíticos e antidepressivos) em suplementos alimentares
emagrecedores bem como o desenvolvimento de um modelo farmacocinético baseado na fisiologia
(PBPK) utilizando o software Simcyp Simulator para estimar a exposição ao fármaco sibutramina e
seus dois metabólitos ativos e avaliar o risco de interação medicamentosa quando administrado
concomitantemente com o grapefruit no tratamento da obesidade. O método desenvolvido por LCMS/
MS empregou uma fonte de ionização por eletro nebulização (ESI) com aplicação de temperatura
de 350 oC para o gás de secagem, fluxo do gás de 10 L min-1, pressão do nebulizador de 30 psi e
2000 V para voltagem do capilar. A separação dos compostos ocorreu em coluna Zorbax (2.1 x 50
mm, 1.8μm) por meio de gradiente com acetonitrila e ácido fórmico 0,05% (v/v) possibilitando a
separação de 33 adulterantes em 15 minutos. A extração das amostras foi realizada com metanol em
banho ultrassônico por 15 minutos e filtração em membrana hidrofílica 0,2μm. O método foi aplicado
em 114 amostras de suplementos alimentares. Cafeína foi o estimulante mais declarado e também o
mais detectado nas formulações seguido da sinefrina (Citrus aurantium). Entretanto cafeína e
sinefrina foram também encontrados como adulterantes em duas formulações que não declaravam
conter essas substâncias nem outros compostos contendo cafeína, como chá verde ou guaraná, ou
sinefrina, como C.aurantium. O modelo farmacocinético PBPK, desenvolvido para a sibutramina e
seus metabólitos ativos, empregou um processo de absorção avançada (ADAM), dados do
metabolismo in vitro da sibutramina obtidos da literatura e dados de estudos clínicos que permitiram
aproximar o modelo da exposição ao fármaco in vivo aumentando a confiabilidade da predição para
os estudos de interação fármaco-alimento. A interação entre sibutramina, um substrato da CYP3A4,
com o grapefruit, um inibidor competitivo e irreversível desta mesma enzima, ambos com ação
emagrecedora, foi avaliada simulando o uso de ambos no tratamento da obesidade. O grapefruit
provocou um aumento de 25% na exposição à sibutramina o que pode aumentar o efeito terapêutico,
mas, sobretudo, potencializar os efeitos adversos deste fármaco, os quais já levaram, inclusive, à
retirada da sibutramina do mercado em muitos países. Com base no estudo realizado constatamos
que os suplementos alimentares não estão isentos de causar riscos à saúde dos usuários e que,
portanto, avaliar a segurança desses produtos deve tornar-se uma questão importante para as
agências regulatórias e profissionais da saúde a fim de garantir um tratamento de qualidade e sem
maiores riscos aos usuários.
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