dc.creator | Mastella, Moisés Henrique | |
dc.date.accessioned | 2023-01-12T13:15:49Z | |
dc.date.available | 2023-01-12T13:15:49Z | |
dc.date.issued | 2022-12-16 | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/27577 | |
dc.description.abstract | The pathogenesis of neurological diseases such as major depression and Parkinson's disease
remains incompletely understood. These diseases are chronic and non-communicable
(NCDs), resulting from exposure to one or more stressors and related to mitochondrial
dysfunction (MitD), an event that causes the production of reactive oxygen species, resulting
in oxy-inflammatory, physiological and behavioral changes. Aiming to understand whether the
development and progression of MitD events are evolutionarily conserved and whether they
could be pharmacologically attenuated, the earthworm Eisenia fetida was used, inducing MitD
events via exposure to rotenone and verifying the potential of lithium carbonate (LC) in the
modulation of the resulting changes. Two complementary studies were generated from this
proposition, where: (1) it was verified whether MitD, caused by chronic exposure of 14 days to
rotenone, is evolutionarily conserved in E. fetida, and (2) whether the LC is capable of
modulating the changes resulting from this exposure. In the first study, chronic exposure of 14
days in artificial soil was used. Flow cytometry indicated modulation of populations and cell
cycle of coelomic cells when exposed to rotenone (30 nM), while histology indicated anatomical
alterations in the ventral nervous ganglion. Brown pigment deposits were observed in the
circular muscles, as well as upregulation of the EaTLR gene and downregulation of the ND1
gene. The data suggest that the chronic exposure process reaches its peak on the seventh
day and that, after that, the animals initiate organic restoration events. However, the behavioral
boric acid avoidance test confirmed the inefficiency in decision-making due to
neurodegenerative events and sensory deficits resulting from MitD. The second study
involved, in addition to the protocols presented in the first, new methodologies developed. The
analyzes were divided into three stages: (1) the safety indicators indicated the dose of choice
for the LC in a concentration-effect curve based on the drug's package insert. Next, (2) efficacy
indicators were evaluated against individual and concomitant exposure to LC (12.85 mg/mL)
and rotenone (30 nM) using ex vivo and in vivo methods. Finally, prostomium culture was the
methodology used to evaluate the (3) causal mechanism through molecular analysis. Although
some anatomical changes have been reported, the LC was able to positively modulate the
damage caused by exposure to rotenone. In behavior, despite the protective effect, there was
no acceleration of the organic restoration process. Molecular data are heterogeneous and
mostly corroborate with the scientific literature, showing anti-inflammatory patterns when in the
presence of LC, and damage when in rotenone. Thus, the general panorama evaluated in this
thesis confirms the evolutionary character of MitD, since the alterations presented in a
pioneering organism, both ex vivo and in vivo, are also visualized in derived groups. Rotenone
continues to be an excellent model for inducing MitD, emphasizing its role in studies of the
central nervous system (CNS), and which, when associated with the use of annelids, may
represent an alternative and complementary line for research involving NCDs related to the CNS. | eng |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | por |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Santa Maria | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.subject | Sistema nervoso central | por |
dc.subject | Mitocôndria | por |
dc.subject | Minhoca | por |
dc.subject | Carbonato de lítio | por |
dc.subject | Central nervous system | eng |
dc.subject | Mitochondria | eng |
dc.subject | Earthworm | eng |
dc.subject | Lithium carbonate | eng |
dc.title | Papel evolutivo da disfunção mitocondrial farmacologicamente induzida pela rotenona em alterações oxiinflamatórias e comportamentais de Eisenia fetida | por |
dc.title.alternative | The evolutionary role of rotenone-induced pharmacological mitochondrial dysfunction in oxy-inflammatory and behavioral changes of Eisenia fetida | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.description.resumo | A patogênese de doenças neuropsiquiátricas, como a depressão maior e a doença de
Parkinson, permanece ainda não completamente compreendida. Essas doenças são crônicas
e não transmissíveis (DCNTs), decorrentes da exposição a um ou mais estressores e
relacionadas à disfunção mitocondrial (DMit), evento que causa produção de espécies
reativas de oxigênio, acarretando em alterações oxi-inflamatórias, fisiológicas e
comportamentais. Objetivando compreender se o desenvolvimento e progressão dos eventos
de DMit são evolutivamente conservados e se poderiam ser atenuados farmacologicamente,
utilizou-se a minhoca Eisenia fetida, induzindo quadros de DMit via exposição a rotenona e
verificando a potencialidade do carbonato de lítio (LC) na modulação das alterações
decorrentes. Dois estudos foram gerados a partir dessa proposição, onde: (1) verificou-se se
a DMit, causada pela exposição prolongada de 14 dias à rotenona é evolutivamente
conservada em E. fetida, e (2) se o LC é capaz de modular as alterações decorrentes dessa
exposição. No primeiro estudo usou-se exposição prolongada de 14 dias em solo artifical. A
citometria de fluxo indicou modulação das populações e ciclo celular das células celomáticas
frente à exposição a rotenona (30 nM), enquanto a histologia indicou alterações anatômicas
no gânglio nervoso ventral. Foi observado depósito de pigmentos marrons na musculatura
circular, bem como upregulation de gene EaTLR e downregulation do gene ND1. Os dados
sugerem que o processo de exposição prolongada tem seu ápice ao sétimo dia e que,
posterior a isso, os animais iniciam eventos de restauração orgânica. No entanto, o ensaio
comportamental de fuga em ácido bórico confirmou a ineficiência na tomada de decisão
devido a eventos neurodegenerativos e déficit sensorial decorrentes da DMit. O segundo
estudo envolveu, além dos protocolos apresentados no primeiro, novas metodologias
desenvolvidas. As análises foram divididas em três etapas: (1) os indicadores de segurança
apontaram a dose de escolha para o LC em uma curva de concentração-efeito baseada na
bula do fármaco. Em seguida, (2) indicadores de eficácia foram avaliados frente a exposição
individual e concomitante de LC (12.85 mg/mL) e rotenona (30 nM) usando métodos ex vivo
e in vivo. Por fim, o cultivo do prostômio foi a metodologia empregada para avaliação do (3)
mecanismo causal através de análises moleculares. Apesar de algumas alterações
anatômicas terem sido relatadas, o LC foi capaz de modular positivamente os danos
originados pela exposição a rotenona. No comportamento, apesar do efeito protetor, não
houve aceleração do processo de restauração orgânica. Os dados moleculares são
heterogêneos e em sua maioria corroboram com a literatura científica, apresentando padrões
anti-inflamatórios quando na presença de LC, e de dano quando em rotenona. Assim, o
panorama geral avaliado nessa tese confirma o cárater evolutivo da DMit, visto que as
alterações apresentadas em um organismo pioneiro, tanto ex vivo quanto in vivo são
visualizadas também em grupos derivados. A rotenona segue sendo um excelente modelo
para indução de quadros de DMit, enfatizando seu papel em estudos do sistema nervoso
central (SNC), e que, quando associados ao uso de anelídeos, pode representar uma linha
alternativa e complementar para pesquisas envolvendo DCNTs relacionadas ao SNC. | por |
dc.contributor.advisor1 | Cruz, Ivana Beatrice Mânica da | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/3426369324110716 | por |
dc.contributor.advisor-co1 | Roggia, Isabel | |
dc.contributor.referee1 | Bochi, Guilherme Vargas | |
dc.contributor.referee2 | Prigol, Marina | |
dc.contributor.referee3 | Brucker, Natália | |
dc.contributor.referee4 | Azzolin, Verônica Farina | |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/4345010332881664 | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.department | Farmacologia | por |
dc.publisher.initials | UFSM | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Farmacologia | por |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA | por |
dc.publisher.unidade | Centro de Ciências da Saúde | por |