Efeitos do difenil disseleneto sobre a disfunção mitocondrial na insuficiência hepática aguda induzida por paracetamol em camundongos
Resumo
A insuficiência hepática aguda (IHA) induzida por paracetamol (APAP) é um processo
complexo que envolve depleção de glutationa (GSH), mudanças no metabolismo energético e
disfunção mitocondrial, o que resulta na incapacidade de manter o funcionamento adequado do órgão.
Neste contexto, a utilização de compostos orgânicos de selênio como o difenil disseleneto (PhSe)2 tem
se destacado nos últimos anos, devido as propriedades antioxidantes e efeitos hepatoprotetores, no
entanto, o mecanismo pelo qual (PhSe)2 age não está totalmente esclarecido. Assim, este estudo busca
aprofundar nossos conhecimentos sobre as ações do (PhSe)2 na disfunção mitocondrial assim como a
sinalização intracelular durante a IHA induzida por APAP. Para tanto, estabelecemos primeiramente
um parâmetro comparativo entre o composto orgânico de selênio e o antídoto clássico (N-acetil
cisteina, NAC), em homogenato. O (PhSe)2 foi tão efetivo quanto NAC reduzindo os marcadores de
dano oxidativo, auxiliado na manutenção dos níveis de GSH e aumentando o tempo de sobrevivência
após a intoxicação por APAP. O tratamento com (PhSe)2 reduziu alterações morfológica, minimizou o
dano quando analisamos histologicamente o tecido hepático e determinou uma redução nos níveis
plasmáticos dos indicadores de dano hepatocelular (AST e ALT). Além disso, o (PhSe)2 foi eficaz na
redução significativa do dano oxidativo ao limitar a peroxidação lipídica, formação de espécies
reativas de oxigênio e nitrogênio, carbonilação de proteínas mitocondriais e viabilidade mitocondrial
após a IHA induzida por APAP. Neste contexto, os níveis de antioxidantes não enzimáticos, tais como
GSH, e enzimáticos, tais como as enzimas catalase, manganês superoxido dismutase, glutationa
peroxidase e glutationa redutase, também foram mantidos semelhantes ao grupo controle. Em geral os
resultados observados neste estudo indicam que um importante mecanismo pelo qual o (PhSe)2 exerce
os seus efeitos terapêuticos está relacionado a manutenção da atividade do sistema de defesa
antioxidante e inibição da transição de permeabilidade mitocondrial (MPT) indicados pela redução do
inchaço mitocondrial, preservação da atividade dos complexos respiratórios I, II e ATPase, e
manutenção do gradiente de H+ com a formação do potencial de membrana mitocondrial (Δψm).
Também observamos que o (PhSe)2 limita a perda do funcionamento bioenergético mitocondrial com a
manutenção dos níveis adequados de fosforilação oxidativa (OXPHOS) e ativa a via das proteínas do
choque térmico aumentando a expressão de HSP70, a qual apresenta um efeito modulador importante
sobre a MPT preservando a viabilidade mitocondrial. O tratamento com (PhSe)2 foi efetivo em
preservar níveis apropriados de citocinas envolvidas na recuperação do tecido hepático, tais como
fator de necrose tumoral alfa (TNF- α), interleucina 6 (IL-6) e fator nuclear kappa B (NF-κB). Além
disso, a manutenção bioenergética celular poderia estar associada com os elevados níveis
transcricionais do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PGC-1α) que auxilia a
restaurar os níveis de fator nuclear respiratório 1 (NRF1) os quais estão envolvidos no processo de
biogênese mitocondrial. Por fim, o (PhSe)2 poderia ser uma importante alternativa terapêutica a qual
auxiliaria na recuperação do fígado, controle de qualidade mitocondrial e manutenção da homeostase e
saúde celular.