dc.creator | Courtes, Aline Alves | |
dc.date.accessioned | 2021-05-27T17:26:26Z | |
dc.date.available | 2021-05-27T17:26:26Z | |
dc.date.issued | 2019-03-29 | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/21000 | |
dc.description.abstract | Mitochondrial dysfunction is associated with a wide variety of degenerative and metabolic
diseases, cancer and aging. All these clinical manifestations result from problems in the
mitochondria in playing their central role of bioenergetics in cellular biology. Mitochondrial
bioenergetics and redox status are also determined by intracellular levels of calcium (Ca
2+
).
The Ca
2+
mitochondrial regulates the energy metabolism, however in high concentrations,
stimulates the cell death pathways through the mitochondria. Mitochondria are sensitive to
changes in the physiological state of the cells and appear to play a critical role in secondary
injury that occurs after traumatic brain injury (TBI). Therapeutic agents with neuroprotective
properties may help in the understanding of disorders related to mitochondrial dysfunctions
and allow new perspectives for their application. In this context, the nucleoside guanosine, an
endogenous molecule member of the purinergic system, has been studied in different
experimental models, since it demonstrates a neuroprotective effect due to modulation of the
glutamatergic system and maintenance of the redox system. Thus, the present thesis aimed to
evaluate guanosine effects on changes in mitochondrial bioenergetic functionality in rats,
through an in vitro study against calcium-induced damage, and in vivo, against damage caused
by mild TBI. The results presented in the in vitro study showed that guanosine presented a
protective effect against mitochondrial dysfunction induced by Ca
2+
imbalance, since it
reduced mitochondrial swelling in the presence of Ca
2+
, decreased levels of reactive oxygen
species (ROS), hydrogen peroxide (H2O2), increased the activity of the enzyme Mn-
superoxide dismutase, oxidative phosphorylation and tricarboxylic acid cycle activity. Our
findings from in vivo study showed that a single dose of guanosine injected intraperitoneally 2
hours after a mild TBI in rats increased oxidative phosphorylation, the electron transport
system in the presence of a uncoupler and the ratio of respiratory control in the cortex and
hippocampus, evaluated through high-resolution respirometry. Guanosine also protected
against locomotor, exploratory and short-term memory deficits induced by the TBI 24 hours
after the injury. Thus, we demonstrate that guanosine has a protective effect in reducing Ca
2+
-
induced mitochondrial damage and that these effects were not associated with its direct
antioxidant properties per se or stabilization of the mitochondrial membrane potential. It can
be considered as a strategy to protect against neurological damage in pathologies associated
with the central nervous system as well as in mitochondrial disorders, making this molecule a
therapeutic attraction for the treatment of TBI. | eng |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | por |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Santa Maria | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.subject | Purinas | por |
dc.subject | Cálcio | por |
dc.subject | Traumatismo crânio encefálico | por |
dc.subject | Respirometria | por |
dc.subject | Purines | eng |
dc.subject | Calcium | eng |
dc.subject | Traumatic brain injury | eng |
dc.subject | Respirometry | eng |
dc.title | Guanosina modula a funcionalidade e a bioenergética mitocondrial em ratos | por |
dc.title.alternative | Guanosine modulates rat mitochondrial bioenergetics and funcionality | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.description.resumo | A disfunção mitocondrial é associada a uma grande variedade de doenças degenerativas e
metabólicas, câncer e envelhecimento. Todas essas manifestações clínicas resultam de
problemas na mitocôndria em desempenhar seu papel central da bioenergética na biologia
celular. A bioenergética mitocondrial e o estado redox também são determinados pelos níveis
intracelulares de cálcio (Ca
2+
). O Ca
2+
mitocondrial regula o metabolismo energético,
entretanto em altas concentrações, estimula as vias de morte celular através das mitocôndrias.
As mitocôndrias são sensíveis a alterações no estado fisiológico das células e parecem
desempenhar um papel crítico na lesão secundária que ocorre após o traumatismo crânio
encefálico (TCE). O estudo de agentes terapêuticos, com propriedades neuroprotetoras podem
auxiliar na compreensão de desordens relacionadas a disfunções mitocondriais e permitir
novas perspectivas para sua aplicação. Nesse contexto, o nucleosídeo guanosina, uma
molécula endógena membro do sistema purinérgico, têm sido estudada em diferentes modelos
experimentais, por demonstrar um efeito neuroprotetor devido à modulação do sistema
glutamatérgico e manutenção do sistema redox. Sendo assim, a presente tese teve como
objetivos avaliar os efeitos da guanosina sobre alterações na funcionalidade e bioenergética
mitocondrial em ratos, através de um estudo in vitro frente a um dano induzido pelo cálcio, e
in vivo, frente a um dano causado pelo TCE leve. Os resultados aqui apresentados do estudo
in vitro, mostraram que a guanosina apresentou um efeito protetor contra a disfunção
mitocondrial induzida pelo desequilíbrio de Ca
2+
, uma vez que ela reduziu o inchaço
mitocondrial na presença de Ca
2+
, diminuiu os níveis de espécies reativas de oxigênio
(EROs), peróxido de hidrogênio (H2O2), aumentou a atividade da enzima superóxido
dismutase-Mn, fosforilação oxidativa e a atividade do ciclo do ácido tricarboxílico. Nossos
achados do estudo in vivo, mostraram que uma única dose de guanosina injetada via
intraperitoneal, 2 horas após um TCE leve em ratos, aumentou a fosforilação oxidativa, o
sistema de transporte de elétrons na presença de um desacoplador e a razão do controle
respiratório em córtex e hipocampo, avaliados através de respirometria de alta resolução. A
guanosina também protegeu contra alterações locomotoras, exploratórias e déficits de
memória em curto prazo induzidos pelo TCE 24 horas após a lesão. Dessa forma
demonstramos aqui que a guanosina apresenta um efeito protetor em reduzir o dano
mitocondrial induzido pelo Ca
2+
e que esses efeitos não foram associados com suas
propriedades antioxidantes diretas per se ou estabilização do potencial de membrana
mitocondrial. Podendo ser considerada como uma estratégia para proteger contra danos
neurológicos em patologias associadas ao sistema nervoso central bem como em perturbações
a função mitocondrial, tornando essa molécula um atrativo terapêutico para o tratamento do
TCE. | por |
dc.contributor.advisor1 | Soares, Félix Alexandre Antunes | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/8752453650114092 | por |
dc.contributor.referee1 | Santos, André Quincozes dos | |
dc.contributor.referee1Lattes | XXXXXXXXXXXXXXX | por |
dc.contributor.referee2 | Dalla Corte, Cristiane Lenz | |
dc.contributor.referee2Lattes | XXXXXXXXXXXXXXXXXX | por |
dc.contributor.referee3 | Puntel, Robson Luiz | |
dc.contributor.referee3Lattes | XXXXXXXXXXXXXXX | por |
dc.contributor.referee4 | Fachinetto, Roselei | |
dc.contributor.referee4Lattes | XXXXXXXXXXXXXXXXXX | por |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/0509648141830207 | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.department | Bioquímica | por |
dc.publisher.initials | UFSM | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica | por |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA | por |
dc.publisher.unidade | Centro de Ciências Naturais e Exatas | por |