Papel do receptor B2 das cininas e da NADPH-oxidase no dano secundário associado ao traumatismo cranioencefálico em camundongos
Resumo
O traumatismo crânio encefálico (TCE) é uma das maiores causas de morte e de incapacitação, resultando frequentemente em disfunções neurológicas e prejuízo cognitivo. Neste contexto, tem sido demonstrado que a bradicinina, o principal metabólito do sistema calicreína-cininas, está envolvida no aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica, na formação de edema e no acúmulo de leucócitos induzidos pelo TCE. Achados experimentais também indicam uma interconexão entre os receptores das cininas e a atividade da enzima Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato (NADPH)-oxidase. Esta enzima é uma conhecida produtora de radical superóxido e também parece estar envolvida na toxicidade induzida pelo TCE. Embora se conheça o envolvimento do sistema calicreína-cininas e da atividade da NADPH-oxidase na neuroinflamação desencadeada pelo TCE, poucos trabalhos têm avaliado seus efeitos no desenvolvimento do déficit cognitivo pós-traumático. Diante disto, o presente estudo avaliou o papel dos receptores das cininas (B1 e B2) e da apocinina (um inibidor da NADPH-oxidase) nos déficits neuromotor e de memória, bem como no volume de lesão cortical e nas alterações oxidativas e inflamatórias induzidas pelo modelo de lesão cerebral moderada por percussão de fluido lateral em camundongos. Para tanto, avaliou-se os efeitos dos antagonistas dos receptores das cininas dos subtipos B1 (des-Arg9-[Leu8]-bradicinina) e B2 (HOE-140) e da apocinina, injetados subcutaneamente 30 min e 24 horas após o trauma. O presente estudo demonstrou que tanto o HOE-140, como a apocinina protegeram contra o prejuízo de memória desencadeado pelo trauma, mas não apresentaram efeitos estatisticamente significantes sobre a disfunção motora. Cabe salientar que os testes de ansiedade e locomoção indicam que a melhora de memória alcançada com os tratamentos não se devem a interferências inespecíficas sobre a execução do teste de memória. O tratamento com HOE-140 atenuou ainda a atividade da NADPH-oxidase, reforçando a interconexão entre o receptor B2 e a enzima. Além disso, ambos os tratamentos foram eficazes em atenuar, em córtex ipsilateral, os parâmetros inflamatórios (níveis de interleucina-1β, fator de necrose tumoral-α e de metabólitos do óxido nítrico) e o dano oxidativo (lipoperoxidação, carbonilação proteica e inibição da Na+, K+ATPase) induzidos pelo modelo estudado. Por outro lado, apenas o tratamento com HOE-140 obteve uma redução estatisticamente significante sobre o edema cerebral. Os resultados apresentados permitem concluir que as cininas, por ação do receptor B2 e possivelmente da NADPH oxidase, estão envolvidas na neuroinflamação e no estresse oxidativo. Além disso, é plausível que a excessiva ativação dos receptores B2 seguida da ativação da enzima NADPH-oxidase facilite a progressão da lesão cortical repercutindo, desta forma, na deterioração da memória de reconhecimento de objetos.