Avaliação da atividade biológica in vitro de triazenos, sertralina e metildopa como alternativas no reaproveitamento de medicamentos
Fecha
2021-04-19Primeiro membro da banca
Motta, Amanda de Souza
Segundo membro da banca
Santos, Aline Joana R. Wohlmuth Alves dos
Terceiro membro da banca
Ramos, Daniela Fernandes
Quarto membro da banca
Krause, Luciana Maria Fontanari
Metadatos
Mostrar el registro completo del ítemResumen
Atualmente, inúmeros esforços para descobrir terapias antineoplásicas e antimicrobianas eficazes, seletivas e inovadoras têm conduzido à síntese e investigação da atividade biológica de diferentes moléculas. Os Triazenos (TZCs) têm se firmado como uma classe promissora para a descoberta de fármacos pela ampla versatilidade farmacológica demonstrada. Outra abordagem é o reaproveitamento de medicamentos, ou seja, investigar novos usos para fármacos já aprovados clinicamente no tratamento de outras doenças. Essa prática tem provado ser uma boa alternativa, uma vez que reduz riscos, tempo e custos associados ao processo de desenvolvimento clínico, pela disponibilidade de dados farmacocinéticos e toxicológicos já conhecidos. Nosso grupo de pesquisa tem avaliado o potencial farmacológico de uma série de compostos triazenos e de diferentes medicamentos utilizados na prática clínica, como alternativas no redirecionamento. Reportamos a avaliação da atividade biológica in vitro de três moléculas triazenos N-óxidos: M1 (3-(4-clorofenil)-1-feniltriazeno N1-óxido), M2 (3-(4-bromofenil)-1-feniltriazeno N1-óxido) e M3 (3-(4-iodofenil)-1-feniltriazeno N1-óxido), três complexos triazenidos N-óxidos de Cu(II): C1 ({Bis[3-(4-chlorofenil)-1-feniltriazenido N1-óxido-κ2N1, O4]cobre(II)}), C2 ({Bis[3-(4-bromofenil)-1-feniltriazenido N1-óxido-κ2N1, O4]cobre(II)}) e C3({Bis[3-(4-iodofenil)-1-feniltriazenido N1-óxido-κ2N1, O4]cobre(II)}) e seus respectivos precursores, P1 (4-Clorofenil-amina), P2 (4-Bromofeni-amina) e P3 (4-Iodofenil-amina), bem como dos medicamentos candidatos ao redirecionamento, sertralina e metildopa. A atividade antibacteriana foi determinada pelo método da microdiluição em caldo, através da avaliação da concetração inibitória mínima (CIM), frente a cepas da coleção American Type Culture Collection e isolados clínicos multirresistentes (MDR). A citotoxicidade foi investigada utilizando-se culturas de linhagens celulares (tumorais: melanoma murino - B16F10, hepatocarcinoma humano – HepG2, glioblastoma multiforme - U87MG e T98G; não neoplásica: 292T - fibroblasto de rim embrionário) por meio do ensaio colorimétrico com o reagente brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). A atividade de nuclease química foi verificada por meio da técnica de eletroforese em gel de agarose. Os compostos avaliados apresentaram atividade citotóxica variável. O complexo C3 apresentou maior efeito citotóxico frente às linhagens HepG2 (IC50 = 2.672 μM) e B16F10 (IC50=3.950 μM), sendo mais ativo que os quimioterápicos padrões tosilato de sorafenibe (nexavar® - Bayer) (IC50 = 7.133 μM) e temozolomida(temodal® - Schering-Plough) (IC50 = 8.402 μM), respectivamente. Nas linhagens do glioblastoma multiforme, as molélulas N-óxidos livres foram mais citotóxicas frente a U87MG, sendo M1 (IC50 = 1.488 μM) com maior atividade, o qual foi aproximadamente três vezes mais ativo que quimioterápico padrão temozolimida (IC50 = 4.369 μM). Frente a T98G, os complexos triazenidos N-óxidos apresentaram maior efeito citotóxico, destacando-se a atividade do complexo C2 (IC50 = 9.211 μM), cujos valores foram próximos ao apresentado pelo padrão temozolomida (IC50 = 7.326 μM). Os TZCs apresentaram atividade antibacteriana, sendo mais ativos frente à Gram positivos. Estes, não apresentaram atividade de nuclease, pois não foram aptos a clivar o DNA plasmidial. Entre os medicamentos, sertralina apresentou maior atividade antibacteriana que metildopa, tanto frente cepas Gram positivas como Gram negativas. Entretanto, estudos adicionais são necessários para avaliar os mecanismos de ação envolvidos para tornar seu uso seguro no tratamento de doenças infecciosas de origem bacteriana. Ocorreram eventos sinérgicos (FICI <0,5) entre sertralina e metildopa e em suas associações com sulfametoxazol/trimetoprima. Metildopa possui atividade de nuclease química, pois foi apto a clivar o DNA plasmidial, por provável mecanismo de ação hidrolítico, similar ao promovido pelas nucleases naturais. Concluímos que os TZCs ensaiados, M1 e C3, bem como os medicamentos redirecionados sertralina e metildopa demonstram uma alternativa para a concepção de novos medicamentos com propriedades antitumoral e antibacteriana.
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