Modelo lógico da sinergia entre sinalização TGF_ e dano ao DNA no destino celular
Resumo
Diversos fatores podem ocasionar danos ao DNA, dentre eles podemos citar poluição ambiental,
radiações ionizantes, dentre outros. A sinalização envolvida após um dano instaurado
consiste em vias de ativação e/ou inibições, e as respostas celulares após o dano
incluem a remoção do mesmo, ativação dos pontos de checagem do ciclo celular, senescência
ou apoptose. Todos estes processos são regidos por proteínas específicas que
desempenham suas funções para garantir que as etapas do ciclo celular sejam cumpridas
anteriormente a divisão celular. Vários estudos sugerem que células senescentes liberam
fatores que induzem senescência permanente como um efeito bystander no ambiente
celular. Estes fatores são conhecidos como SMS (Senescense-messaging secretome) e
dentre eles, TGF é um componente envolvido na chamada “senescência bystander”. Este
trabalho trata-se de uma proposta de rede regulatória de interação entre proteínas envolvidas
nas vias de respostas ao dano no DNA e proteínas envolvidas na sinalização da
via de TGF , em adição a uma rede de interação de proteínas proposta por Mombach e
colaboradores em 2015. No modelo lógico proposto aqui, as variáveis que representam
as proteínas são discretas e as interações entre as mesmas são representadas por operadores
lógicos (AND, OR e NOT) utilizados nas regras de interações. As entradas do
modelo são: expressão da via TGF em diferentes níveis, quebras simples ou duplas do
DNA (SSB - Single Strand Breaks e DSB - Double Strand Breaks) reparáveis ou irreparáveis,
e como saída do modelo temos os fenótipos de senescência, apoptose, parada do
ciclo celular e proliferação. A rede foi submetida a mutações simulando perda e ganho de
função das proteínas utilizando o software GINsim 2.9.4, estas simulações demonstraram
consistência com trabalhos experimentais em fenótipos de crescimento celular obtidos a
partir de células mutantes. Observamos também o efeito da sinergia dos inputs do sistema,
os quais nos deram como resposta um aumento de indução de senescência e apoptose
celular. Abordar as diferentes funções da via de TGF em sinergia com proteínas envolvidas
na sinalização de dano ao DNA, bem como avaliar os fenótipos ocasionados por estas
combinações de interações, podem ser importantes estratégias terapêuticas no tratamento
de patologias, como por exemplo, câncer.
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