Efeitos de compostos orgânicos de selênio na toxicidade induzida por metilmercúrio: estudos in vitro
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Data
2014-10-23Autor
Meinerz, Daiane Francine 
Primeiro orientador
Rocha, João Batista Teixeira da
Primeiro membro da banca
Dalla Corte, Cristiane Lenz
Segundo membro da banca
Fachinetto, Roselei
Terceiro membro da banca
Rosemberg, Denis Broock
Quarto membro da banca
Braga, Marcos Martins
Metadata
Mostrar registro completoResumo
O metilmercúrio (MeHg) é um conhecido poluente ambiental que afeta uma variedade de funções celulares,
sendo o estresse oxidativo um dos mecanismos propostos para explicar sua toxicidade. A inibição de
selenoenzimas (Glutationa Peroxidase (GPx) e Tiorredoxina Redutase (TrxR)) tem sido demonstrada como um
importante fator relacionado ao estresse oxidativo induzido por MeHg. Por outro lado, compostos sintéticos de
selênio apresentam importante ação antioxidante, atribuída principalmente a atividade mimética a GPx e ao fato
de serem substratos para TrxR, podendo inclusive exercer proteção contra a toxicidade do MeHg. Considerando
que o mecanismo exato pelo qual o MeHg exerce toxicidade ainda deve ser melhor investigado e que não
existem terapias eficazes para a toxicidade deste organometal, este estudo avaliou os diferentes mecanismos
envolvidos na toxicidade induzida por MeHg, bem como, um possível papel protetor de compostos orgânicos de
selênio (ebselen, disselento de difenila (PhSe)2 e análogos (3’3-disseleneto de ditrifuorometildifenil (DFD), pmetoxi-
disseleneto de difenila (MD) and p-cloro-disseleneto de difenila (CLD)) frente aos efeitos tóxicos deste
organometal em diferentes modelos in vitro de sistemas biológicos alvos da ação do mesmo. No artigo 1 foi
observado que o MeHg causou um aumento em marcadores de estresse oxidativo em um modelo utilizando
fração mitocondrial de cérebro de camundongos. Esse resultado foi evidenciado através de um aumento da
peroxidação lipídica, conteúdo de hidroperóxidos e uma significativa diminuição da atividade mitocondrial.
Além disso, também foi demonstrada uma depleção significativa de tióis. Os compostos (PhSe)2 e DFD foram
capazes de proteger contra a redução na atividade mitocondrial e peroxidação lipídica causada pelo MeHg. O
composto CLD também mostrou ser efetivo em reverter a oxidação de lipídeos causada pela exposição da fração
mitocondrial de cérebro de camundongos ao MeHg. O (PhSe)2 também mostrou ser capaz de degradar o
peróxido de hidrogênio através de um estudo comparativo com a catalase. Esses compostos mostraram atividade
protetora de acordo com a intensidade de sua atividade GPx-like ((PhSe)2 > DFD > CLD> MD). Em uma
segunda análise (manuscrito 1), o MeHg causou uma significativa inibição das enzimas antioxidantes TrxR e
GPx em células de neuroblastomas (SH-SY5Y). Neste estudo o (PhSe)2 apresentou melhor atividade protetora
que o ebselen. O (PhSe)2 causou um aumento substancial na atividade e expressão da TrxR e foi capaz de
proteger da inibição desta enzima causada pelo MeHg. Sob as mesmas condições experimentais, o composto
ebselen apresentou efeito similar, no entanto, de maneira mais modesta quando comparado ao (PhSe)2. O
(PhSe)2 também causou um aumento da expressão da GPx, que foi maior quando comparado ao efeito do
ebselen. Em modelo de leucócitos humanos in vitro (manuscrito 2) foi possível observar que o MeHg causou
morte celular e danos ao DNA. Em paralelo, observou-se um aumento significativo na expressão de Nrf2, o
principal regulador da resposta antioxidante celular. O co-tratamento com (PhSe)2, foi capaz de reverter esses
danos e normalizar a expressão do Nrf2. Além disso, o (PhSe)2 causou um aumento substancial na expressão da
enzima TrxR, resposta já demonstrada no estudo anterior em modelo de neuroblastoma humano. Em conjunto,
os resultados apresentados nesta tese reforçam o papel central do estresse oxidativo e inibição de selenoezimas
na toxicidade induzida pelo MeHg. Além disso, os resultados indicam que os compostos orgânicos de selênio,
em especial o (PhSe)2, exercem um importante papel protetor frente a toxicidade deste organometal. A reversão
da inibição da enzima TrxR causada pelo (PhSe)2 parece ser um importante mecanismo envolvido na proteção
contra os efeitos deletérios causados pela exposição ao MeHg, um agente tóxico ambiental.
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