Influência do manuseio neonatal sobre parâmetros comportamentais, bioquímicos e moleculares após o uso de drogas psicoestimulantes em ratos
Resumo
O uso abusivo de drogas psicoestimulantes é um problema social comum em países de diferentes culturas, com incidência crescente e alarmante, cuja descontinuidade do uso está associada à síndrome de abstinência, caracterizada por quadros de ansiedade e depressão. Estudos têm mostrado a influência da exposição precoce ao estresse sobre padrões de dependência, a qual pode cumprir um importante papel sobre a vulnerabilidade para o abuso de drogas na idade adulta. Por outro lado, procedimentos como a estimulação tátil (ET) neonatal e o isolamento neonatal (IN), têm sido descritos por interferir em parâmetros comportamentais e neurofisiológicos, que podem persistir até a vida adulta. Assim, primeiramente investigou-se a influência do manuseio neonatal sobre a preferência condicionada de lugar (PCL) induzida por anfetamina (ANF), bem como sintomas de ansiedade e o status oxidativo relacionados à abstinência da droga, em ratos jovens. Filhotes machos de ratos Wistar foram submetidos à ET ou IN, por 10 minutos, do dia pós-natal 1 (DPN1) ao 21, enquanto a PCL com ANF ou veículo (NaCl 0.9% i.p) foi iniciada no DPN40. O condicionamento com ANF causou preferência e sintomas de abstinência em animais não manuseados, acompanhado por dano oxidativo no córtex, hipocampo e estriado, enquanto a ET favoreceu a redução da preferência pela droga, não mostrando sintomas de abstinência, a qual foi quantificada através do menor grau de ansiedade. O status oxidativo apontou ação neuroprotetora da ET ao reduzir o dano lipídico e proteico no córtex, hipocampo e estriado, aumentando alguns marcadores antioxidantes sanguíneos. Em um segundo estudo, visou-se identificar o período neonatal em que a ET exerce maior influência sobre o desenvolvimento dos animais. Filhotes machos de ratos Wistar foram submetidos à ET (10 min) do DPN1 ao 7, DPN8 ao 14, ou DNP15 ao 21. Na idade adulta, os animais foram avaliados através de análises comportamentais, bioquímicas e moleculares. De acordo com estes parâmetros, foi possível observar que os animais manuseados entre o DPN8 e 14 apresentaram menor índice de ansiedade, melhor memória de trabalho e maior capacidade de lidar com situações adversas. A ET na segunda semana de vida foi capaz de reduzir os níveis de corticosterona e melhorar o status oxidativo dos animais, observado pelo menor dano aos lipídios e aumento na atividade da catalase, no hipocampo. Além disso, a ET do DPN8 ao 14 aumentou o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) no hipocampo dos animais, enquanto que os receptores de glicocorticoides foram reduzidos em todos os períodos de manuseio, exceto do DPN8 ao 14. Considerando a correlação existente entre o uso de psicoestimulantes e sintomas de depressão, no 3º estudo, os efeitos antidepressivos da ET em associação com uma dose subterapêutica de sertralina foram avaliados durante o período de abstinência de cocaína. Filhotes machos de ratos Wistar foram submetidos à ET (10 min) do DPN8 ao 14. Durante 14 dias consecutivos, os ratos adolescentes receberam 3 doses diárias de cocaína ou veículo (NaCl 0.9% i.p). Após 7 dias de retirada da droga, os animais receberam 0.3 mg/kg de sertralina e 30 min depois foram avaliados quanto a sintomas de depressão e ansiedade. O status oxidativo cerebral e os receptores de dopamina (D2) e de glicocorticoides (GR) também foram determinados. A ET foi capaz de proteger os animais
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contra os sintomas de depressão, demonstrado através da ausência de anedonia e aumento da atividade de natação no teste do nado forçado. Os animais estimulados ainda apresentaram menores índices de ansiedade e estresse, bem como redução dos danos oxidativos no plasma e cérebros dos animais e melhor resposta do sistema de defesa antioxidante plasmático. As análises moleculares também mostraram que a ET foi capaz de alterar o imunoconteúdo de D2 e GR no estriado e hipocampo dos animais. Em resumo, a ET modificou a PCL induzida por ANF, reduzindo comportamentos de ansiedade comuns na abstinência da droga. Além disso, a ET é capaz de estimular o sistema de defesa antioxidante, e proteger áreas cerebrais intimamente relacionadas à adicção, em ratos jovens. Ainda, foi possível demonstrar que a ET pode ser mais eficiente quando aplicada no período intermediário do desenvolvimento neonatal, refletindo em emocionalidade reduzida e maior habilidade para lidar com situações estressantes na idade adulta. Finalmente, também foi possível mostrar que a ET foi capaz de otimizar os efeitos da sertralina administrada em dose subterapêutica, prevenindo contra os efeitos prejudiciais da retirada da cocaína, como depressão e ansiedade.
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