Aspergillus spp.: suscetibilidade aos antifúngicos isolados e em associação por diferentes metodologias e detecção de mecanismos de resistência a azólicos
Resumo
As aspergiloses aparecem entre as principais causas de morbidade e mortalidade em pacientes em estado de imunossupressão. Aspergillus fumigatus é a espécie mais comum causadora de aspergilose invasiva e não-invasiva em humanos, seguida de Aspergillus flavus, Aspergillus niger e Aspergillus terreus. O tratamento destas infecções é efetuado principalmente através da administração de antifúngicos azólicos, sendo voriconazol o fármaco de escolha na aspergilose invasiva. Equinocandinas e anfotericina B também são ativas frente a Aspergillus e são atualmente utilizadas em situações específicas ou em associação a azólicos. Resistência aos azólicos tem sido documentada de forma crescente entre os centros médicos pelo mundo, principalmente associada a A. fumigatus, e vem se tornando um problema terapêutico de grande relevância. O desenvolvimento de resistência tem sido associado a mutações no gene cyp51A de A. fumigatus. Duas vias de seleção de resistência têm sido estudadas, a via no paciente, e mais recentemente, uma rota ambiental. Com o objetivo de superar a resistência, vem se estudando alternativas, como o uso de fármacos combinados no tratamento de pacientes com aspergilose refratária ao tratamento padrão. Neste estudo buscou-se determinar o perfil de suscetibilidade de A. fumigatus e A. flavus, isolados de pacientes com aspergilose ou do ambiente, frente aos antifúngicos azólicos, equinocandinas e anfotericina B, bem como frente a associações destes por diferentes metodologias. Além disso, foram investigados os mecanismos de resistência de A. fumigatus de origem clínica ou ambiental que apresentaram resistência a um ou mais antifúngicos azólicos. Os principais resultados observados mostraram que tanto nos isolados ambientais quanto nos clínicos alguns perfis resistentes a azólicos foram detectados, enquanto que as equinocandinas mostraram-se bastante ativas frente as duas espécies de Aspergillus e a anfotericina B mostrou atividade mais pronunciada frente a A. fumigatus do que a A. flavus. Além disso, verificou-se que as metodologias de Etest e crescimento em ágar contendo azólicos são capazes de determinar a concentração inibitória mínima (CIM) e detectar resistência de A. fumigatus ao isavuconazol, respectivamente, em concordância com a metodologia padrão de microdiluição em caldo. As interações entre antifúngicos azólicos e equinocandinas frente a A. fumigatus variaram dependendo da metodologia empregada, tornando-se muito importante a padronização destes métodos para obtenção de resultados concordantes. Contudo, as interações sinérgicas encontradas in vitro e in vivo mostram um efeito favorável ao uso destas associações no tratamento das aspergiloses. Nas combinações de azólicos e equinocandinas frente a A. flavus, uma maior porcentagem de interações sinérgicas foi observada utilizando como base a leitura da CIM, enquanto que pela leitura da concentração efetiva mínima (CEM) indiferença foi o principal resultado. Ainda, verificou-se a presença de mutações ligadas ao gene cyp51A em uma cepa clínica e em uma ambiental de A. fumigatus resistentes ao itraconazol, descritas pela primeira vez no Brasil. Conclui-se que as combinações entre azólicos e equinocandinas são promissores para uso no tratamento de pacientes com aspergilose refratária ao tratamento padrão; diferentes perfis de suscetilidade de Aspergillus a antifúngicos testados isoladamente e em associação podem ser encontrados dependendo da metodologia utilizada, fazendo-se necessária a padronização dos diferentes testes na busca de metodologias mais fáceis e rápidas que facilitem seu uso em laboratórios de rotina. Finalmente, o primeiro relato da presença de mecanismos de resistência a azólicos ligadas ao gene cyp51A em isolados brasileiros de Aspergillus gera preocupação com o gerenciamento das aspergiloses nos centros clínicos do Brasil a fim de evitar que as taxas de resistência elevem-se pelo uso indiscriminado de azólicos na clínica e na agricultura.
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