Efeitos do alumínio na diferenciação neural: envolvimento da sinalização purinérgica
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Data
2020-03-23Primeiro membro da banca
Oliveira, Sara Marchesan de
Segundo membro da banca
Nascimento, Denise Bohrer do
Terceiro membro da banca
Spanevello, Roselia Maria
Quarto membro da banca
Bagatini, Margarete Dulce
Metadata
Mostrar registro completoResumo
O Alumínio (Al) é considerado o metal mais abundante na natureza. Desta forma, os seres vivos
tornam-se susceptíveis a uma exposição constante a este elemento. A forma catiônica trivalente
do Al, Al3+, é bem conhecida por ser a espécie mais tóxica para os sistemas biológicos.
Inclusive, alguns estudos mostram que a concentração de Al3+ em cérebro humano pode estar
associada com a etiologia de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA).
Entretanto, o mecanismo subjacente à exposição ao Al e a neuropatogênese da DA permanece
inconsistente. Neste sentido, o sistema purinérgico representa uma importante via de
sinalização envolvida em mecanismos neuromodulatórios do SNC, além de emergir respostas
inflamatórias pela ação de purinnoreceptores específicos, frente a algum estímulo externo,
como o Al. No presente estudo avaliou-se os efeitos do Al3+ (0,1 – 100 μM) sobre a sinalização
purinérgica durante a neurogênese de células precursoras neurais (CPNs) in vitro e, em modelo
animal de exposição crônica ao Al (50 e 100 mg / kg de AlCl3). Para explorar a ação do Al3+
no desenvolvimento neural, as CPNs foram isoladas de embriões obtidos de camundongos
prenhas. As CPNs proliferam em condições específicas, na presença dos fatores de crescimento
EGF e FGF-2, e formam aglomerados de CPNs, as neuroesferas. A partir dos resultados obtidos,
mostrou-se que o Al3+ teve uma função decisiva na inibição da proliferação de CPNs durante a
diferenciação neural e, ainda foi capaz de induzir apoptose celular. O Al3+ também reduziu a
migração das neuroesferas e, consequentemente a determinação do fenótipo neural. A análise
por citometria de fluxo e imunocitoquímica mostrou que o Al3+ promoveu uma diminuição na
expressão do marcador de neurônios imaturos β3-tubulina seguido de um aumento na coexpressão
da Nestina e GFAP, indicando a prevalência de CPNs indiferenciadas após a
exposição ao Al3+. Além disso, mostrou-se que o Al3+ se adere ao citoplasma das neuroesferas,
reduzindo a liberação extracelular de ATP e, diminuindo a hidrólise sequencial deste
nucleotídeo pelas enzimas NTPDase e 5-nucleotidase, respectivamente. Além disso, a redução
na liberação do ATP pelo Al3+ foi suficiente para diminuir a expressão dos receptores P2Y1 e
A2A nas neuroesferas diferenciadas. Esses receptores são cruciais para a proliferação e autorenovação
de CPNs durante o desenvolvimento do cérebro. Por outro lado, no modelo de
exposição oral crônica (30 dias) ao Al3+ em camundongos Swiss, na forma de AlCl3, mostrouse
que o metal foi capaz de reduzir o peso cerebral e se acumular no hipocampo de animais
tratados com 100 mg / kg do sal. Ainda, o Al3+ causou déficits de memória e danos ao DNA. A
hidrólise do ATP também foi afetada pelo tratamento com o metal, indicando um aumento nas
atividades das enzimas NTPDase, 5'-nucleotidase e ADA. Além disso, o Al3+ aumentou a
densidade dos receptores P2X7 e A2A, assim como da citocina pró-inflamatória IL-1β.
Tomados em conjunto, os dados obtidos nesse estudo indicam que o Al3+ causou danos
celulares e inibiu a diferenciação da CPNs, possivelmente devido a alterações na sinalização
purinérgica. Ainda, a exposição ao metal de forma crônica, provocou prejuízos mnemônicos e
neuroinflamação associada à via purinérgica.
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