Envolvimento dos receptores NMDA e imidazolínicos nos efeitos das poliaminas sobre a preferência condicionada por lugar induzida por morfina
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Data
2020-01-30Primeiro membro da banca
Rosemberg, Denis Broock
Segundo membro da banca
Marinho, Eduardo Ary Villela
Terceiro membro da banca
Guerra, Gustavo Petri
Quarto membro da banca
Pillat, Micheli Mainardi
Metadata
Mostrar registro completoResumo
O transtorno de uso à morfina consiste em uma doença crônica que envolve alterações biológicas, cognitivas e comportamentais desenvolvida após o uso repetido e compulsivo deste fármaco. Mesmo após longos períodos de abstinência ocorrem recaídas aos usuários, principalmente quando se deparam com situações que lembram o uso da mesma. O sistema dopaminérgico está criticamente envolvido no processo de formação e manutenção de memórias relacionada a drogas e, o sistema glutamatérgico atua modificando a atividade do mesmo. Arcaína [ARC, antagonista do sítio de ligação das poliaminas no receptor glutamatérgico N-metil-D-aspartato (NMDAr)], modula o sistema de recompensa a morfina e, moduladores alostéricos positivos dos NMDAr, como a espermidina, também modificam a resposta condicionada a morfina. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar o envolvimentos dos receptores glutamatérgicos e imidazolínicos no efeito das poliaminas sobre a consolidação, expressão, extinção e restabelecimento da preferência condicionada por lugar (PCL, teste comportamental utilizado para verificar os efeitos recompensadores de diversas substâncias) induzida por morfina. Camundongos Swiss machos foram pré-condicionados uma vez por dia, durante 15 minutos por dois dias consecutivos no aparelho de PCL, no dia seguinte, foram submetidos, duas vezes por dia às sessões de condicionamento, com diferentes drogas e protocolos durante quatro dias consecutivos. Vinte e quatro horas após a última sessão de condicionamento os animais foram submetidos ao teste. Após o teste os animais foram submetidos a sessões diárias para a extinção da PCL, que consistia na exposição ao aparato por 15 minutos com livre acesso aos dois compartimentos. O escore de PCL foi calculado pela diferença de tempo gasto no compartimento pareado com a droga no dia do teste (Pós-PCL) e nos dias das sessões de extinção, menos o tempo gasto no mesmo compartimento no segundo dia do pré-condicionamento (Pré-PCL). Os resultados do presente estudo mostram que a espermidina (10-30 mg/kg, i.p.) facilitou a extinção da PCL induzida por morfina, enquanto o ifenprodil (antagonista NMDAr, 0,1 mg/kg, dose sem efeito per se), preveniu o efeito facilitário da espermidina. A administração de espermidina durante a extinção, impediu o restabelecimento da PCL extinta, entretanto o ifenprodil (1 mg/kg) não teve efeito. Arcaína (3 mg/kg), idazoxan (antagonista dos receptores imidazolínicos e α2 -adrenérgicos, 0,5-5 mg/kg) e ioimbina (antagonista α2 -adrenérgico, 2,5-10 mg/kg) não induziram preferência per se, porém a ioimbina preveniu a consolidação da PCL induzida por morfina, de maneira dose dependente. A arcaína bloqueou a consolidação e a expressão da PCL e, esse efeito foi prevenido pela administração de idazoxan, mas não por ioimbina. Estes resultados indicam que a espermidina facilita a extinção e bloqueia o restabelecimento da PCL induzida por morfina provavelmente através da sua ligação à subunidade GluN2B do NMDAr e, que o efeito da arcaína sobre a consolidação e expressão da PCL ocorre através da ativação dos receptores imidazolínicos. Dessa forma, o presente estudo fornece evidências do potencial terapêutico das poliaminas na interrupção persistente de memórias adaptativas relacionadas a dependência por morfina. Além disso, essas evidências somadas ao fato de que as poliaminas já estão sendo utilizadas em humanos, através de suplementação alimentar, para o tratamento de déficits cognitivos, tornam as poliaminas protótipos interessantes no desenvolvimento de fármacos para tratar o transtorno de uso relacionado as drogas psicoativas.
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