Estudo da atividade antibacteriana, físico químicas farmacocinéticas e toxicológicas de novos compostos derivados de pirazolina
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Data
2022-08-24Autor
Mota, Augusto Dias da 
Primeiro orientador
Horner, Rosmari
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Pseudomonas aeruginosa é uma bactéria oportunista que raramente causa infecção em pessoas sadias. Porém figura entre os principais agentes em infecções nosocomiais, com altas taxas de morbidade e mortalidade devido a sua resistência a múltiplos fármacos (MDR). Este microorganismo é capaz de desencadear infecções graves em indivíduos imunocomprometidos, sendo os mais susceptíveis aqueles internados em unidades de terapia intensiva, pacientes queimados e com fibrose cística. Apesar de existirem muitas classes de antibióticos disponíveis para o tratamento é cada vez mais comum a ocorrência de infecções por cepas multirresistentes, principalmente no ambiente hospitalar. Esses locais, além da circulação de indivíduos susceptíveis e imunocomprometidos, apresentam condições favoráveis para transmissão e pressão seletiva das cepas, favorecendo o surgimento de isolados multirresistentes. P. aeruginosa resistente aos carbapenêmicos foram incluídas na lista da Organização Mundial de Saúde (OMS) entre as três espécies de bactérias com necessidade crítica para o desenvolvimento de novos antibióticos. Compostos heterocíclicos derivados de pirazolinas vêm sendo sintetizados e utilizados em estudos pelas suas características e diversas propriedades farmacológicas. Ferramentas computacionais (in silico) têm sido propostas a fim de reduzir o tempo e altos custos envolvidos neste processo. Estas tecnologias permitem associar predições computacionais aos ensaios pré-clínicos laboratoriais (in vitro e in vivo), tornando estes modelos custo-efetivos na pesquisa e desenvolvimento de fármacos. Tendo em vista, a urgente necessidade em descobrir novos antibióticos ou alternativas terapêuticas para o tratamento de infecções multirresistentes por este patógeno o presente estudo teve como objetivo avaliar a atividade antibacteriana de sete novos compostos derivados de pirazolinas em isolados clínicos multirresistentes de P. aeruginosa e estudar suas propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e toxicológicas utilizando ferramentas in silico. Para avaliar a atividade antibacteriana dos fármacos foi realizado a determinação da concentração inibitória mínima (CIM). A citotoxicidade dos compostos foi avaliada em ensaios com a linhagem celular de fibroblasto (VERO). Os compostos pirazolínicos que apresentaram atividade tiveram uma CIM de 0,2 mg/mL frente aos isolados clínicos e valores de IC50 que variou em 0,0081mg/mL e 0,4577mg/mL. Em relação aos resultados farmacocinéticos e toxicológicos (in silico) os compostos analisados não violaram a regra dos cinco, instituída por Lipinski. Além desses parâmetros, o número de ligações rotacionais esteve menor que 10 (entre 3 e 4) e a TPSA esteve menor que 140 Å (65,79), o que ratificou uma boa biodisponibilidade oral dos compostos analisados. A previsão in silico e suas respectivas atividades antimicrobianas das moléculas aqui analisadas, com ressalvas e possíveis rearranjos moleculares nos permite sugeri-las como potenciais candidatos a fármacos a serem utilizados pela via oral com boa permeabilidade através de membranas biológicas e alta absorção por via gastrintestinal.
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