Modulação do sistema das poliaminas e bloqueio seletivo de correntes de K+ do tipo A reverte o dano cognitivo induzido por peptídeo β-amiloide25-35
Resumo
O peptídeo β-amiloide (Aβ), reconhecido como agente tóxico na Doença de Alzheimer (DA) é implicado como causador de danos cognitivos e sinápticos, apesar de os mecanismos não serem completamente compreendidos. O envolvimento do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) na DA é sugerido, visto que o seu bloqueio atenua alguns aspectos neuropatológicos da DA. Nesse contexto, tem sido demonstrado que as poliaminas, como espermidina e espermina, moduladores positivos do receptor NMDA, possuem níveis e síntese elevada tanto no cérebro de pacientes com DA como em preparações in vitro utilizando o peptídeo Aβ. Neste estudo demonstrou-se que a modulação do sistema das poliaminas, através do bloqueio do seu sítio de ligação no receptor NMDA por arcaína (0,02 nmol/sítio), traxoprodil (0,002 nmol/sítio) ou da inibição de sua síntese por DFMO (2,7 nmol/sítio), reverte o déficit cognitivo induzido pela injeção de Aβ25-35 em camundongos testados na tarefa de reconhecimento de objetos. A ativação do sítio de ligação das poliaminas em receptores NMDA extrassinápticos pode subjazer o déficit cognitivo de camundongos injetados com Aβ25-35, visto que a incubação de culturas primárias de neurônios hipocampais com espermidina (400 μM), NMDA (200 μM) ou Aβ25-35 (10 μM) aumenta o acúmulo nuclear de jacob, um marcador de ativação de receptores NMDA extrassinápticos, de maneira significante. Ademais, traxoprodil (4 nM), arcaína (4 μM) ou DFMO (5 μM) bloquearam o acúmulo nuclear de jacob induzido por Aβ. A ativação de receptores NMDA extrassinápticos em neurônios leva a simplificação da citoarquitetura neuronal e a diminuição de contatos sinápticos. Aqui demonstrou-se que a incubação de culturas de neurônios hipocampais com traxoprodil (4 nM), arcaína (4 μM) ou DFMO (5 μM) reverte as alterações na a densidade e morfologia de espinhas dendríticas induzido pela incubação com Aβ25-35. Ainda, também avaliou-se o envolvimento de correntes de K+ do tipo A no déficit cognitivo induzido pela injeção i.c.v. de Aβ25-35. A administração de Tx3-1 (3 100 pmol/sítio), um bloqueador seletivo de correntes IA, reverteu o prejuízo de memória de camundongos injetados com Aβ25-35 e testados na tarefa de reconhecimento de objetos. A reversão dos danos cognitivos e sinápticos induzidos por Aβ25-35 através da modulação do sistema das poliaminas sugere a estimulação do sítio de ligação das poliaminas no receptor NMDA, possivelmente extrassínaptico, como um dos mecanimos por trás do déficit cognitivo induzido pelo peptídeo Aβ.