TRIAGEM VIRTUAL DE COMPOSTOS ANÁLOGOS A FÁRMACOS INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA COMO POSSÍVEIS ANTICOLINESTERÁSICOS
Resumo
Clinicamente, a Doença de Alzheimer (DA) está associada a sintomas funcionais e
comportamentais, além de diversos sintomas cognitivos, que podem ser explicados
pelo déficit de neurotransmissão colinérgica. A galantamina, um composto inibidor da
enzima acetilcolinesterase (AChE), tem sido amplamente utilizada como principal
tratamento contra a DA. Evidências clínicas e estudos de imagens sugerem que
pacientes tratados com o inibidor anticolinesterásico galantamina em conjunto com
antidepressivos da classe dos Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina
(ISRSs) podem ter benefícios adicionais. O Transtorno Depressivo Maior (TDM)
atualmente afeta mais de 350 milhões de pessoas globalmente. Medicamentos mais
recentes para tratamento deste transtorno foram aprovados para uso no final da
década de 2000, dentre os quais estão os ISRSs. Considerando o possível uso de
ISRSs como anticolinesterásicos, o presente estudo tem como objetivo avaliar o
caráter inibitório de moléculas de origem natural, com estruturas químicas análogas
aos antidepressivos fluoxetina, sertralina, escitalopram e vortioxetina, frente à enzima
AChE. Foi realizada uma triagem virtual baseada nas subestruturas dos
antidepressivos mencionados, nos bancos de dados PubChem, Natural Products
Atlas e Drug Bank. Os compostos que se adequaram à Regra dos Cinco de Lipinski,
não apresentaram toxicidade e demonstraram um valor de DL50 satisfatório passaram
pelo protocolo de docking molecular. Os dados obtidos revelaram a presença de
quatro possíveis inibidores: (2’S,11bR)-variecolortin B,
(1aR,1bS,6aR,7aR,7bS,11aS)-spiroxin E, (2’R,5’Z,11bR)-variecolortin B e
(1aR,1bS,6aS,7aR,7bS,11aS)-spiroxin B. Todas as interações intermoleculares
avaliadas ocorreram entre os compostos e resíduos, tais como Trp-286, Phe-297 e
Ser-293, já comprovados na literatura como presentes no sítio ativo da enzima AChE.
No entanto, apresentaram uma afinidade de ligação ao sítio da enzima levemente
inferior à do inibidor de referência. Todos os compostos exibiram propriedades físicoquímicas favoráveis à biodisponibilidade oral. Estes são potenciais agentes para o
planejamento e desenvolvimento de novos medicamentos e/ou tratamentos para DA.
Por se tratar de um estudo in silico, aconselha-se sua avaliação em testes in vitro e,
posteriormente, in vivo, para determinar sua real eficácia.