O papel da amônia sobre as alterações comportamentais, neuroinflamação e apoptose em um modelo experimental de acidemia metilmalônica.
Resumo
Acidemia metilmalônica é um herança autossômica recessiva do metabolismo caracterizada
bioquimicamente pela deficiência na atividade da metilmalonil-CoA mutase e pelo acúmulo tecidual
de metilmalonato (MMA). Nesta acidemia, também ocorre o acúmulo de propionil-CoA, que causa a
inibição do metabolismo da amônia pelo ciclo da uréia, levando a uma hiperamonemia. Clinicamente,
esta acidemia caracteriza-se principalmente por alterações neurológicas, incluindo convulsões e
déficit cognitivo.Os dados publicados no artigo I revelaram que os camundongos tratados com uma
dose intermediária de NH4Cl (6 mmol/g; i.p.) apresentaram um aumento na duração das convulsões
induzidas pelo MMA (0.66 μmol/2 μL; intracerebroventricular (i.c.v). A administração de NH4Cl (6
mmol/g) também induziu um aumento dos níveis de nitrito/nitrato (NOx) e a produção de ROS
mitocondrial, avaliada através da oxidação de 2,7-diacetato de diclorofluoresceína (DCFH-DA) a DCFRS,
assim como, induziu a inibição da atividade da glutamina sintetase (GS) e glutamato
descarboxilase (GAD) no córtex cerebral dos animais. A administração de NH4Cl e MMA não
apresentou alteração dos níveis de citocinas, alteração na permeabilidade da barreira hematoencefálica
(BHE) ou dano neuronal nos animais. No entanto, a combinação dos dois tratamentos,
aumentou os níveis de DCF-RS e atividade da Na+,K+-ATPase, reduziu o potencial mitocondrial (ΔΨ)
e o MTT, assim como, inibiu a atividade da succinato desidrogenase (SDH) no córtex cerebral. A
NH4Cl também alterou o ciclo de GABA caracterizado pela inibição da atividade da GS e GAD,
ligação do [3H] flunitrazepam e liberação de GABA após a injeção de MMA. Com base nesses
resultados, sugere-se que o aumento das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio induzidos pela
amônia alteraram o ciclo da glicina/glutamato/GABA e contribuíram para a excitabilidade induzida
pelo MMA.Considerando que a amônia modificou a excitabilidade cerebral de animais adultos
tratados com MMA, será objetivo desta tese também avaliar o papel da amônia no desenvolvimento
cerebral e parâmetros inflamatórios e apoptóticos de animais jovens após a administração de MMA,
assim como, a avaliação do desempenho cognitivo desses animais. Os dados apresentados no
manuscrito descrevem os resultados da administração de MMA (2.5 μmol/g; intracisterna magna
(i.c.m.) ou NaCl (2.5μmol/g; i.c.) no primeiro dia de vida e de NH4Cl (7.5 mmol/g; i.p.) ou NaCl (0.9%;
i.p.) no segundo dia de vida em camundongos. A partir do 21° até 33° ou 40º até 52° dias de vida, os
animais foram avaliados em tarefas comportamentais como o teste de labirinto radial e teste de cruz
elevado. Os níveis de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), interleucina 1β e DCF-RS, foram
determinados no córtex cerebral, estriado e hipocampo de camundongos com 21 e 40 dias de vida. O
teste do labirinto radial mostrou que os animais injetados com o MMA e NH4Cl apresentaram um pior
desempenho no teste de memória de trabalho, mas não no teste de memória de referência com 21 e
40 dias de vida. Os animais não apresentaram comportamento de ansiedade com nenhum dos
compostos testados. Entretanto, a administração de MMA e NH4Cl aumentou os níveis de TNF- α,
DCFH no córtex cerebral, hipocampo e estriado dos camundongos com 21 e 40 dias de vida. Os
níveis de interleucina 1β aumentaram no córtex cerebral e estriado, mas não aumentaram no
hipocampo tanto em camundongos com 21 e 40 dias de vida.Considerando os dados apresentados,
sugere-se que as mudanças no estado oxidativo induzido pela amônia alteram o ciclo
glicina/glutamato/GABA, contribuindo com a excitabilidade do MMA e o aparecimento das
convulsões. Além disso, a produção aumentada de ROS está associada a um aumento do processo
inflamatório cerebral em um período precoce do desenvolvimento, conduzindo ao atraso de
aprendizado nos animais tratados com MMA. Dessa forma, é plausível propor que amônia contribui
com a disfunção cerebral nos pacientes com acidemia metilmalônica, favorecendo o aparecimento do
quadro neurológico.
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