Nanopartículas de quitosana pH-sensíveis contendo doxorrubicina: desenvolvimento e estudo da atividade antitumoral in vitro
Resumo
O câncer é uma doença altamente complexa, sendo que os tratamentos mais comuns estão limitados à quimioterapia, radioterapia e cirurgia. No entanto, a ocorrência de efeitos adversos é frequente, devido à limitada capacidade do fármaco de atuar especificamente na célula cancerosa. O antibiótico antraciclínico doxorrubicina (DOX) é amplamente utilizado na terapia do câncer, pois é efetivo contra uma série de tumores como câncer de mama, sarcomas e linfomas. Apesar disto, seu principal efeito indesejado é a cardiotoxicidade. Com o propósito de solucionar este problema, a nanotecnologia aparece como uma alternativa para melhorar o tratamento antitumoral e prevenir a toxicidade em células normais. Além disso, adjuvantes bioativos com propriedades pH-dependentes são promissores no campo do desenvolvimento tecnológico de nanoestruturas como mediadores de uma maior eficiência de liberação de fármacos a nível intracelular e/ou do espaço extracelular do tecido tumoral (pHe ~ 6,6). Estudos prévios demonstram o comportamento pH-sensível do tensoativo Nα,Nε-dioctanoil lisina com contra-íon sódio (77KS) em romper membranas celulares bem como a sua baixa toxicidade. Assim, nanopartículas (NPs) de quitosana pH-sensíveis incorporando o tensoativo 77KS foram desenvolvidas, pelo método de gelificação iônica, como sistema carreador da DOX, visando alcançar uma liberação específica do fármaco antitumoral em alvos como o microambiente do tumor e os compartimentos intracelulares. Por outro lado, também foram realizadas modificações nas NPs, como a inclusão de polietilenoglicol e poloxamer. A caracterização físico-química das NPs mostrou tamanho hidrodinâmico inferior a 227 nm, bem como valores positivos de potencial zeta e eficiência de encapsulação próxima de 65%. Os métodos analíticos validados mostraram-se adequados para a análise quantitativa do fármaco encapsulado. Os estudos de liberação in vitro demonstraram que a DOX foi liberada de forma acelerada em meio ácido, independente das modificações nas NPs. Ensaios de hemólise, utilizando o eritrócito como modelo de membrana endossomal, comprovaram o comportamento pH-sensível das NPs contendo 77KS. Além disso, as NPs desenvolvidas apresentaram maior citotoxicidade em células tumorais comparadas ao fármaco livre, especialmente quando os experimentos foram realizados em pH 6,6. Por outro lado, resultados que comprovam a baixa toxicidade das NPs foram obtidos em ensaios utilizando linhagem celular não-tumoral. Portanto, pode-se considerar que as NPs poliméricas pH-sensíveis desenvolvidas neste trabalho são carreadores promissores para desencadear a liberação da DOX no microambiente do tumor e/ou no interior da célula cancerosa.
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