Dispersões sólidas e complexos de inclusão como estratégia para o incremento da solubilidade de amiodarona
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Date
2016-12-02Author
Rubim, Alexandre Machado 
Primeiro orientador
Rolim, Clarice Madalena Bueno
Primeiro membro da banca
Adams, Andréa Inês Horn
Segundo membro da banca
Mortari, Sergio Roberto
Terceiro membro da banca
Cardoso, Simone Gonçalves
Quarto membro da banca
Teixeira, Helder Ferreira
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Show full item recordAbstract
O presente estudo teve como objetivo desenvolver dispersões sólidas (DS) e complexos de inclusão (CI) utilizando como carreadores os polímeros hidrofílicos (polietilenoglicois PEGs 1500, 4000 e 6000) e ciclodextrinas (CDs) (β-ciclodextrina, metil-β-ciclodextrina e hidroxipropil-β-ciclodextrina) respectivamente, com a finalidade de verificar a influência de cada abordagem tecnológica na solubilidade do Cloridrato de Amiodarona (AMH). DS foram preparadas nas proporções AMH:PEGs de 1:1 e 1:10 (p/p) pelos métodos de fusão e amassamento. Os CI foram preparados pelos métodos de coevaporação, freeze-drying e spray-drying utilizando a proporção AMH:CDs de 1:1 (p/p). Para ambas as abordagens, foram obtidos diagramas de solubilidades do tipo AL e propriedades termodinâmicas favoráveis as formações destas novas entidades sólidas. A solubilidade do AMH em diferentes meios fisiológicos (tampão ácido 1,2; tampão acetato pH 4,5; tampão fosfato pH 6,8 e água) demonstrou uma forte dependência da sua ionização devido à presença do grupo químico amina, o qual se ioniza em maior proporção em ambientes mais ácidos, ou seja, abaixo do pKa do AMH (6,56). Com a finalidade de caracterizar as DS e CI foram utilizadas diferentes técnicas como difração de raios-X (DRX), espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR), calorimetria exploratória diferencial (DSC), microscopia eletrônica de varredura (MEV), ressonância magnética nuclear do próton (RMN), determinação da área superficial específica das partículas (ASE), estudos de modelagem molecular (MM), assim como a determinação dos perfis de dissolução entre o AMH puro e os produtos sólidos obtidos. A partir das análises de DRX, FT-IR e DSC foi possível verificar uma forte interação em nível molecular entre o AMH e os carreadores estudados. Com o auxílio das análises de MEV e ASE foi constatada uma alteração morfológica dos cristais do AMH após a formação dos CI, assim como um aumento da área superficial das partículas em relação ao AMH puro. Para a determinação da porção da molécula do AMH que se encontra dentro da cavidade da ciclodextrina, foram utilizadas a RMN e a MM. Os espectros de RMN mostraram um forte indício de que o processo de complexação com a metil-β-ciclodextrina ocorreu pelo lado lipofílico, constituído por um grupo dietilamina. A MM foi realizada a partir do CI contendo AMH e metil-β-ciclodextrina com a finalidade de determinar as energias de ligação, quantidade de carga transferida e as distâncias entre os principais átomos. Conforme os resultados, constatou-se uma forte interação entre o grupo dietilamina do AMH com a cavidade da metil-β-ciclodextrina, formando um complexo estável com energia de ligação de 0,76 eV, confirmando assim os resultados encontrados por RMN. Os perfis de dissolução obtidos demonstraram sofrer grande influência do tipo de DS e CI, assim como dos métodos de preparo destes produtos. Também foram desenvolvidas 3 formulações para obtenção de comprimidos de liberação imediata contendo 10 mg de AMH complexado com metil-β-ciclodextrina por compressão direta. Os lotes foram submetidos aos ensaios de controle de qualidade, sendo que a formulação 1 apresentou friabilidade superior a 1,5%, tornando esta formulação imprópria para a realização dos perfis de dissolução e continuidade dos estudos. Os comprimidos obtidos a partir das formulações F2 e F3 apresentaram resultados satisfatórios em relação aos ensaios de variação de peso, dureza, friabilidade, tempo de desintegração e doseamento do AMH. Estas duas formulações foram selecionadas para realização dos perfis de dissolução utilizando água e tampão acetato pH 4,5. Para ambos os meios avaliados, houve um aumento na quantidade dissolvida de AMH a partir dos comprimidos em relação ao AMH puro, demonstrando que os CI podem ser estratégias uteis no desenvolvimento farmacotécnico de novas formas farmacêuticas sólidas orais.
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