Avaliação do perfil de resposta imune e da expressão dos receptores P2X7, P2Y11 e A2A na forma indeterminada da doença de Chagas
Abstract
A maioria dos indivíduos infectados com o protozoário Trypanosoma cruzi encontra-se na forma indeterminada da doença de Chagas (FIDC), que é caracterizada pela presença de um infiltrado inflamatório tecidual, composto por células mononucleares que proliferam e produzem citocinas pró e anti-inflamatórias, mesmo na ausência de morbidade aparente. A inflamação, resultante da ativação do sistema imune celular, é responsável pelo controle do parasitismo e pelo reparo tecidual. Citocinas anti-inflamatórias são importantes para a regulação da inflamação, impedindo que ocorram danos teciduais exacerbados mediados pela imunidade. A importância de limitar a inflamação na DC é atribuída, principalmente, à prevenção de eventos tromboembólicos desencadeados pela infecção, o que acarreta a progressão para a cardiomiopatia chagásica, uma das maiores causas de morte da DC. A sinalização purinérgica, mediada pelo ATP e pela adenosina, desempenha importante papel nas respostas imunes, inflamatórias e vasculares na DC. No primeiro momento da inflamação, o ATP extracelular funciona como um mediador endógeno pró-inflamatório e imuno-estimulatório no microambiente de células danificadas, através da ativação do receptor P2X7. Já os receptores P2Y11 e A2A induzem efeitos inibitórios mediados pelo ATP e adenosina extracelulares, respectivamente, nas diferentes células imunes. A partir de um estudo do tipo caso-controle, foi analisado o perfil de citocinas séricas referente às respostas Th1, Th2 e Th17 por citometria de fluxo a fim de determinar o microambiente gerado pela infecção durante a FIDC. Considerando a importância dos receptores purinérgicos para a propagação das sinalizações parácrinas e/ou autócrinas do ATP e da adenosina no sistema imune, foram avaliadas as expressões dos receptores P2X7, P2Y11 e A2A em linfócitos de pacientes com FIDC (n=12) e de indivíduos saudáveis (grupo controle, n=18) por PCR em tempo real, bem como a permeabilidade celular induzida pela ligação do ATP ao receptor P2X7. Os resultados demonstraram que não há alteração nos níveis séricos de IL-2, IFN-ᵧ, IL-17 e IL-10 nos pacientes com a FIDC em relação ao grupo controle (P>0,05). No entanto, observou-se uma correlação positiva entre TNF-α e IL-10 bem como IFN-ᵧ e IL-4 demonstrando que há uma regulação da resposta inflamatória durante a FIDC. Uma diminuição significativa na relação TNF-α/IL-10 nos pacientes FIDC (P<0.05) foi encontrada, demonstrando que há uma resposta favorável aos mecanismos de controle da inflamação. Este resultado foi baseado nas baixas concentrações séricas de TNF-α nos pacientes FIDC, como possível resultado da ação dos altos níveis de IL-6 que estaria contribuindo para a manutenção da resposta anti-inflamatória. O equilíbrio das respostas Th1/Th2 foi avaliado a partir da relação IFN-ᵧ/IL-4 que mostrou estar significativamente diminuída (P<0.05) nos pacientes FIDC, sendo favorável à produção de IL-4, estabelecendo um predomínio de uma resposta Th2. Enquanto, a expressão gênica dos receptores P2X7 e P2Y11 bem como a permeabilidade celular do receptor P2X7 não apresentaram alterações significativas, uma redução na expressão gênica do receptor A2A em linfócitos dos pacientes FIDC foi observada estatisticamente (P<0.05). Em conjunto, os resultados sugerem que um microambiente anti-inflamatório modula negativamente a via de sinalização mediada pelo receptor A2A em linfócitos a fim de limitar a imunossupressão induzida por altos níveis de adenosina extracelular durante a FIDC. Portanto, a sinalização adenosinérgica parece desempenhar um papel importante na regulação das respostas imunes, inflamatórias e vasculares na FIDC, contribuindo para o equilíbrio entre o hospedeiro e o parasito bem como para o controle da evolução clínica da DC.
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