Candida parapsilosis: resistência as equinocandinas e a suscetibilidade a antifúngicos isolados e em combinação
Resumo
Candida parapsilosis é um fungo leveduriforme que causa um amplo espectro
de infecções, ocorrendo predominantemente em pacientes imunocomprometidos e
representando uma das principais causas de infecções relacionadas à assistência a saúde.
A emergência de resistência desta espécie às equinocandinas impõe a busca por novas
possibilidades terapêuticas. Neste contexto, esta tese teve como objetivos a exposição in
vitro de cepas C. parapsilosis equinocandina-sensíveis (ES) a concentrações crescentes
de equinocandinas, a fim de obter isolados C. parapsilosis equinocandina-resistentes
(ER) para então, avaliar a suscetibilidade in vitro de diferentes isolados de C.
parapsilosis ES e ER, frente a agentes antifúngicos (anfotericina B, fluconazol,
fluocitosina e voriconazol), e frente a combinações entre estes fármacos, bem como
avaliar as propriedades antifúngicas do disseleneto de difenila (PhSe)2 e do ebselen.
Adicionalmente, foram verificados os níveis de expressão dos genes FKS para C.
parapsilosis ES e ER. A avaliação dos testes de suscetibilidade in vitro com base nos
protocolos M27-A3 e M27-S4 do CLSI evidenciou que todas as cepas C. parapsilosis
ES e ER foram sensíveis à anfotericina B. As cepas ES não apresentaram resistência aos
agentes antifúngicos testados, enquanto que as taxas de resistência ao fluconazol,
voriconazol e flucitosina foram de 73,3%; 43,3% e 20% para as cepas ER,
respectivamente. Ademais, a exposição de C. parapsilosis às equinocandinas gerou
resistência cruzada e resistência in vitro aos azóis e flucitosina. As associações entre
anfotericina B, flucitosina, fluconazol e voriconazol foram avaliadas pelo método de
microdiluição checkerboard e demonstraram que para ambos os grupos C. parapsilosis
ES e ER, as interações tiveram como principal atividade a indiferença, sendo que em
muitos casos a alta porcentagem de antagonismo foi evidenciada para cepas ER.
Através do teste de suscetibilidade baseado no protocolo M27-A3 do CLSI, pode-se
observar que o (PhSe)2 e o ebselen apresentaram atividade antifúngica in vitro frente a
C. parapsilosis ES, com concentração inibitória mínima (CIM) variando de 1-8μg/mL e
0,25-4μg/mL, respectivamente. Entretanto, o ebselen apresentou a melhor atividade
antifúngica frente às cepas ER, com CIM variando de 0,06-4μg/mL. Adicionalmente, a
verificação dos níveis de expressão dos genes FKS pela técnica de PCR em tempo real
demonstrou que a emergência de resistência as equinocandinas modifica os níveis de
expressão do gene FKS em C. parapsilosis ER. Neste contexto, a exposição in vitro a
concentrações crescentes de equinocandinas é um fator importante para a emergência de
resistência em C. parapsilosis, fenômeno este, que agrega consequências para o perfil
de suscetibilidade desta espécie.
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