Desenvolvimento de nanocápsulas contendo disseleneto de bis (p-metoxifenila): biodistribuição e efeitos em modelos de dor em camundongos
Abstract
A dor crônica é um problema de saúde pública mundial, cujo controle representa prioridade terapêutica de extrema importância. Atualmente, o tratamento farmacológico é em muitos casos limitado e insuficiente, além de causar muitos efeitos adversos. Com o intuito de suprir tal carência no mercado farmacêutico, diversas moléculas são investigadas, porém, em algumas situações a substância apresenta limitações que dificultam a evolução dos estudos para etapas mais avançadas. A exemplo disso, o disseleneto de bis (p-metoxifenila) [(OMePhSe)2] exerce atividade farmacológica já reportada em diferentes modelos animais de dor, no entanto, suas características físico-químicas são desfavoráveis. Para contornar isso, existem recursos no campo da tecnologia farmacêutica que visam o aprimoramento destas características, como é o caso da nanotecnologia, através dos nanocarreadores de moléculas, entre eles as nanocápsulas poliméricas. Dessa forma, esta tese teve como objetivos desenvolver e caracterizar uma formulação de nanocápsulas poliméricas contendo (OMePhSe)2, além de analisar o perfil de biodistribuição tecidual e o potencial toxicológico e farmacológico do composto incorporado na formulação em modelos animais de dor aguda, inflamatória e neuropática. Os protocolos aqui descritos foram aprovados pelo Comitê de Ética no Uso de Animais da Universidade Federal de Santa Maria, sob o número 1446300315/2015. No artigo 1, a formulação de nanocápsulas poliméricas contendo (OMePhSe)2 (poli-epsilon-caprolactona + óleo de triglicerídeos de cadeia média) apresentou características físico-químicas condizentes com um sistema nanoestruturado (tamanho de partícula na faixa nanométrica, baixo índice de polidispersão, potencial zeta negativo, pH neutro), além de alta eficiência de encapsulamento, elevada estabilidade química e baixo potencial toxicológico, o qual foi avaliado tanto in vitro, através do teste de hemólise, quanto in vivo, utilizando um protocolo de administração repetida (25 mg/kg, pela via intragástrica, 7 dias/1 vez ao dia) em camundongos Swiss. A incorporação do composto nas nanocápsulas ampliou a biodistribuição tecidual em comparação com a forma livre, sugerindo um aumento na biodisponibilidade do (OMePhSe)2 quando administrado pela via intragástrica em camundongos. No artigo 2, as características físico-químicas do sistema de nanocápsulas foram confirmadas (tamanho nanométrico, formato esférico e alta estabilidade térmica), e também foi demonstrado através da análise comportamental que a incorporação do (OMePhSe)2 nas nanocápsulas impactou positivamente no perfil farmacológico da molécula. A ação antinociceptiva do composto no teste de nocicepção térmica da chapa quente foi aumentada e prolongada pela sua incorporação nas nanoestruturas, e tal efeito permaneceu independente da via de administração avaliada (intragástrica, intraperitoneal e subcutânea) e do regime de tratamento utilizado (agudo ou repetido), sugerindo que o aumento da biodistribuição tecidual promovido pela formulação aprimora a ação farmacológica do composto em camundongos. Na sequência, os Manuscritos 3 e 4 investigaram o efeito do (OMePhSe)2 livre e nanoencapsulado em modelos animais de dor inflamatória induzida pelo adjuvante completo de Freund e dor neuropática induzida pela constrição parcial do nervo ciático, respectivamente. A forma nanoencapsulada não somente apresentou efeito anti-hipernociceptivo mais duradouro, evidenciado através do teste dos filamentos de von Frey (Manuscritos 3 e 4), como também teve efeito superior na diminuição do edema da pata assim como nas alterações histológicas e na atividade da enzima mieloperoxidase, o que sugere que a incorporação do (OMePhSe)2 nas nanocápsulas potencializa sua ação anti-inflamatória em camundongos (Manuscrito 3). Ainda, estes trabalhos demonstraram que o tratamento com o composto reverteu em nível de córtex cerebral a ativação de proteínas da família das quinases ativadas por mitógeno (p38, ERK1,2 e JNK) (Manuscritos 3 e 4) assim como o aumento de proteínas relacionadas com o processo inflamatório (iNOS, COX-2, Nf-κB, IL-1β eTNF-α) (Manuscritos 3 e 4) e com a apoptose celular (PARP, bax e bcl-2) (Manuscrito 4). Assim, o conjunto de resultados dessa tese de doutorado claramente contempla uma proposta inovadora e promissora para futuros estudos visando a aplicação das nanocápsulas de (OMePhSe)2 para fins terapêuticos, em especial no que diz respeito ao tratamento da dor.
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