Papel do receptor B2 de cininas na patogênese e progressão da doença de Alzheimer experimental: da resposta imune à cognição
Abstract
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa complexa e progressiva
caracterizada pelo declínio e perda das funções cognitivas, sendo a mais comum das demências.
As principais características histopatológicas da DA são a presença de placas amilóides,
compostas por agregados do peptídeo beta-amilóide (βA) e emaranhados neurofibrilares
(ENFs) formados principalmente por proteínas tau hiperfosforiladas. Em meio a vários fatores
que estão envolvidos na patogênese e progressão da DA, a neuroinflamação é um processo
inerente à patogênese da doença de Alzheimer (DA). Estudos demonstram que o sistema de
cininas é estimulado pelo peptídeo patológico βA em pacientes com DA. Os efeitos desse
sistema são mediados principalmente pela bradicinina (BK) e seu receptor B2 de cininas (B2R)
e compreendem a ação direta na permeabilização da barreira hematoencefálica (BHE) e na
inflamação. Assim, investigamos os possíveis efeitos do bloqueio do B2R em diferentes
modelos de DA: camundongos machos (n= 6 a 8) duplos transgênicos como modelo da DA
familiar (APPswe / PS1dE9) e injeções de peptídeo βA oligomérico em machos C57BL6
(n=10), ambos expressando ou não B2R ou pré-tratados com antagonista de B2R: HOE-140.
Atividade da acetilcolinesterase e a permeabilidade da BHE foram verificados após injeção com
oligômero de β-amilóide (AβOs). Adicionalmente, testes de reconhecimento de objeto foram
realizados em animais de 3, 6 e 9 meses para o genótipo APPswe/PS1dE9 e 48 horas e 7 dias
em animais injetados com AβOs. Os dados obtidos mostram a primeira evidência de que os
AβOs aumentaram a permeabilidade da BHE e o HOE-140 proporciona proteção significativa
contra o efeito dos AβOs. Similarmente, o antagonista de B2R reduziu a atividade da
acetilcolinesterase (AchE), sugerindo que a modulação de B2R pode atuar como uma nova
estratégia terapêutica para a DA, já usada na clínica para tratar o angioedema hereditário.
Curiosamente, tanto HOE-140 quanto o knockout genético de B2R (B2R-/-) impediram o
declínio da memória de longo prazo nos camundongos modelos da DA. Coletivamente, estes
resultados sugerem que o bloqueio de B2R pode ser um alvo de tratamento profilático na
desaceleração da neurodegeneração.
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