Disseleneto de m-trifluormetil-difenila modula as adaptações neurotóxicas e comportamentais induzidas pela retirada da morfina em camundongos
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2019-02-22Metadatos
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O uso contínuo da morfina é controverso em virtude do desenvolvimento da síndrome de abstinência, fenômeno envolvendo inúmeras adaptações neuronais, as quais resultam na manifestação dos sinais físicos e de um estado afetivo aversivo. Por outro lado, apesar do efeito do tipo antidepressivo exercido pelo disseleneto de m-trifluormetil-difenila (m-CF3-PhSe)2 estar associado à modulação dos receptores opioides em modelos animais, a administração repetida deste composto não induziu os efeitos adversos clássicos dos agonistas dos receptores μ, caracterizados pelo desenvolvimento da tolerância e dos sinais físicos de abstinência. Além disso, foi demonstrado que o (m-CF3-PhSe)2 preveniu as neuroadaptações e os sinais de recondicionamento em ratos expostos à anfetamina. Nesse contexto, a presente dissertação investigou os efeitos do (m-CF3-PhSe)2 sobre os sinais físicos e sobre o fenótipo do tipo depressivo durante a retirada da morfina, assim como os processos neuroadaptativos envolvidos no hipocampo de camundongos. Para a realização deste modelo experimental, foram utilizados camundongos Swiss machos, adultos (CEUA nº. 8756060317). Nos primeiros seis dias, os animais receberam doses crescentes de morfina (20 – 100 mg/kg), duas vezes ao dia, pela via subcutânea. A partir do sétimo dia, as injeções de morfina foram descontinuadas para a indução da síndrome de abstinência espontânea, sendo que, ao mesmo tempo, foi administrado o (m-CF3-PhSe)2 nos camundongos, em diferentes doses (5 e 10 mg/kg), uma vez ao dia, pela via intragástrica, durante os próximos três dias. No nono dia do protocolo experimental, transcorridos 30 minutos da última administração do composto, os animais foram submetidos aos testes comportamentais para avaliar a manifestação dos sinais físicos de abstinência e o fenótipo do tipo depressivo através dos testes da suspensão da cauda e do nado forçado, respectivamente. Posteriormente, o hipocampo foi removido para a realização dos ensaios ex vivo, incluindo os marcadores de estresse oxidativo, os níveis de proteínas relacionadas às defesas antioxidantes, às subunidades (2A e 2B) do receptor NMDA e às vias de sinalização do proBDNF e do mBDNF. Os resultados obtidos demonstraram que as adaptações hipocampais mediadas pelo desequilíbrio redox, pela redução nos níveis de receptores NMDA e pela estimulação da via pró-apoptótica do proBDNF/p75NTR/JNK, sem afetar a via neurotrófica do mBDNF/TrkB/ERK/CREB podem estar relacionadas com o desenvolvimento dos sinais físicos e do fenótipo do tipo depressivo em camundongos abstinentes à morfina. Em contrapartida, o tratamento com (m-CF3-PhSe)2 em ambas as doses reverteu as adaptações comportamentais induzidas durante a abstinência à morfina em camundongos, porém a maior dose per se intensificou a manifestação de um dos parâmetros relacionados aos sinais físicos de abstinência. Além disso, o (m-CF3-PhSe)2 reestabeleceu o equilíbrio na sinalização redox e na plasticidade sináptica, ao inibir a sinalização do proBDNF, sem alterar a do mBDNF, assim como restaurou os níveis dos receptores NMDA no hipocampo de camundongos abstinentes à morfina. Em conclusão, o presente trabalho evidenciou que os efeitos neuroprotetores do (m-CF3-PhSe)2, mediados prioritariamente pela sua intrínseca propriedade antioxidante, modularam os eventos neurotóxicos hipocampais e assim, atenuaram a manifestação dos sinais físicos e do fenótipo do tipo depressivo em camundongos abstinentes à morfina.
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