Influência do polimorfismo genético Val16Ala-SOD2 e da matriz química do guaraná no estado oxidativo-inflamatório in vitro do cloridrato de ziprasidona
Abstract
Os antipsicóticos (APs) são usados para tratar a esquizofrenia e outros distúrbios psiquiátricos.
A maioria destes medicamentos apresentam efeitos adversos causando obesidade e alterações
metabólicas associadas ao estresse oxidativo e inflamação. Estudos relatam que a Ziprasidona
(ZIP) diferentemente de outros APs, pode causar os mesmos efeitos de maneira atenuada, bem
como respostas alérgicas. Atualmente, a causa dos efeitos desencadeados pela ZIP não está
bem caracterizada e alguns pacientes não respondem satisfatoriamente ao tratamento talvez
pela influência de polimorfismos genéticos. A ação do polimorfismo Val16AlaSOD2 causa um
desbalanço superóxido-peróxido de hidrogênio (S-HP), o qual está envolvido com o metabolismo
oxidativo-inflamatório. Moléculas bioativas presentes nos alimentos como xantinas e catequinas
possuem efeito anti-inflamatório e antioxidante que podem influenciar na atenuação dos efeitos
adversos desencadeados por este fármaco. Afim de compreender melhor estas informações,
este estudo investigou o efeito in vitro da ZIP na resposta oxidativo-inflamatória de células imunes
avaliando a potencial influência do polimorfismo Val16Ala-SOD2 e da matriz química do guaraná
no mesmo na forma de três delineamentos experimentais conduzidos. No primeiro foi analisado
o efeito in vitro da ZIP na resposta oxidativo-inflamatória de macrófagos RAW 264.7 expostos a
diferentes concentrações de ZIP (18.5, 37.5, 75, 150, 300 µg/mL) utilizando-se a
fitohemaglutinina (PHA) como controle positivo de inflamação e o lítio (Li) como controle negativo
através de sua ação na taxa de proliferação celular, no ciclo celular, na modulação de marcadores
oxidativos relacionados a resposta imune, na modulação dos níveis das citocinas pró-
inflamatórias e anti-inflamatória e na modulação da expressão gênica destas citocinas via técnica
qRT-PCR. O segundo protocolo in vitro foi conduzido utilizando células mononucleares de
sangue periférico (CMSPs) obtidas de doadores saudáveis portadores de diferentes genótipos
do polimorfismo Val16Ala-SOD2 expostas a ZIP em cultura celular de 72h. Posteriormente
mensurou-se os marcadores anteriormente citados incluindo os níveis de marcadores
lipoperoxidativos e de dano ao DNA. O terceiro protocolo avaliou o efeito da matriz química de
xantina-catequina (XC-Mix) do pó de guaraná que apresenta moléculas bioativas na modulação
da resposta oxidativo-inflamatória desencadeada pela ZIP em macrófagos RAW 264.7. O
primeiro estudo mostrou que em macrófagos não ativados expostos à ZIP, houve indução de
resposta inflamatória representada pelo espraiamento de macrófagos, aumento da proliferação
celular, elevação dos níveis de moléculas oxidantes e das citocinas pró-inflamatórias e redução
da citocina anti-inflamatória assim como regulação e expressão gênica de todas as citocinas. O
segundo estudo demonstrou uma possível ação farmacogenômica do polimorfismo Val16Ala-
SOD2 onde CMSPs ligadas ao genótipo AA expostas à ZIP apresentaram aumento dos níveis
basais de H2O2 evidenciando um possível efeito genotóxico enquanto CMSPs ligadas ao
genótipo VV apresentaram altos níveis de citocinas pró-inflamatórias. O terceiro protocolo
evidenciou que a suplementação isolada e do XC-Mix promoveram efeito redutor na proliferação
celular e diminuição dos níveis de marcadores inflamatórios, oxidativos e genotóxicos,
contribuindo na modulação e no aumento dos níveis de citocina anti-inflamatória. O conjunto dos
resultados descritos mostram apesar das limitações metodológicas, uma possível influência do
polimorfismo em efeitos adversos desencadeados pela ZIP e que a matriz química do pó de
guaraná pode garantir efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes. Os resultados tornam-se
relevantes na clínica psiquiátrica abrindo a possibilidade da personalização da terapia
antipsicótica assim como também estimula pesquisas para o desenvolvimento de métodos
alternativos para o tratamento de distúrbios metabólicos associados.
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