Guanosina modula a funcionalidade e a bioenergética mitocondrial em ratos
Abstract
A disfunção mitocondrial é associada a uma grande variedade de doenças degenerativas e
metabólicas, câncer e envelhecimento. Todas essas manifestações clínicas resultam de
problemas na mitocôndria em desempenhar seu papel central da bioenergética na biologia
celular. A bioenergética mitocondrial e o estado redox também são determinados pelos níveis
intracelulares de cálcio (Ca
2+
). O Ca
2+
mitocondrial regula o metabolismo energético,
entretanto em altas concentrações, estimula as vias de morte celular através das mitocôndrias.
As mitocôndrias são sensíveis a alterações no estado fisiológico das células e parecem
desempenhar um papel crítico na lesão secundária que ocorre após o traumatismo crânio
encefálico (TCE). O estudo de agentes terapêuticos, com propriedades neuroprotetoras podem
auxiliar na compreensão de desordens relacionadas a disfunções mitocondriais e permitir
novas perspectivas para sua aplicação. Nesse contexto, o nucleosídeo guanosina, uma
molécula endógena membro do sistema purinérgico, têm sido estudada em diferentes modelos
experimentais, por demonstrar um efeito neuroprotetor devido à modulação do sistema
glutamatérgico e manutenção do sistema redox. Sendo assim, a presente tese teve como
objetivos avaliar os efeitos da guanosina sobre alterações na funcionalidade e bioenergética
mitocondrial em ratos, através de um estudo in vitro frente a um dano induzido pelo cálcio, e
in vivo, frente a um dano causado pelo TCE leve. Os resultados aqui apresentados do estudo
in vitro, mostraram que a guanosina apresentou um efeito protetor contra a disfunção
mitocondrial induzida pelo desequilíbrio de Ca
2+
, uma vez que ela reduziu o inchaço
mitocondrial na presença de Ca
2+
, diminuiu os níveis de espécies reativas de oxigênio
(EROs), peróxido de hidrogênio (H2O2), aumentou a atividade da enzima superóxido
dismutase-Mn, fosforilação oxidativa e a atividade do ciclo do ácido tricarboxílico. Nossos
achados do estudo in vivo, mostraram que uma única dose de guanosina injetada via
intraperitoneal, 2 horas após um TCE leve em ratos, aumentou a fosforilação oxidativa, o
sistema de transporte de elétrons na presença de um desacoplador e a razão do controle
respiratório em córtex e hipocampo, avaliados através de respirometria de alta resolução. A
guanosina também protegeu contra alterações locomotoras, exploratórias e déficits de
memória em curto prazo induzidos pelo TCE 24 horas após a lesão. Dessa forma
demonstramos aqui que a guanosina apresenta um efeito protetor em reduzir o dano
mitocondrial induzido pelo Ca
2+
e que esses efeitos não foram associados com suas
propriedades antioxidantes diretas per se ou estabilização do potencial de membrana
mitocondrial. Podendo ser considerada como uma estratégia para proteger contra danos
neurológicos em patologias associadas ao sistema nervoso central bem como em perturbações
a função mitocondrial, tornando essa molécula um atrativo terapêutico para o tratamento do
TCE.
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