Efeito do antipsicótico haloperidol em Caenorhabditis elegans e do extrato bruto de Piper methysticum em camundongos sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos
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Data
2021-08-31Primeiro membro da banca
Furian, Ana Flávia
Segundo membro da banca
Ávila, Daiana Silva de
Terceiro membro da banca
Bochi, Guilherme Vargas
Quarto membro da banca
Puntel, Robson Luiz
Metadata
Mostrar registro completoResumo
Transtornos psicóticos, como a esquizofrenia e as psicoses induzidas por substâncias de uso abusivo (por exemplo, anfetamina), são caracterizados pelo aparecimento de delírios, alucinações, entre outros e, seus sintomas estão associados à hiperativação da via dopaminérgica mesolímbica. Os antipsicóticos antagonizam os receptores de dopamina (DA) do tipo D2 nesta via e por isso são utilizados para o tratamento dos sintomas psicóticos. Os fitoterápicos também vêm sendo utilizados como alternativas ao tratamento de sintomas decorrentes de patologias do sistema nervoso central (SNC). Piper methysticum (P. methysticum), popularmente chamado de Kava Kava, se enquadra neste contexto pois possui ação em receptores gabaérgicos, dopaminérgicos, sobre a enzima monoaminoxidase (MAO), entre outros. Pesquisas em modelos animais, como em Caenorhabditis elegans (C. elegans) e roedores, vêm sendo realizadas para melhor compreender os sintomas, tratamento farmacológico e seus mecanismos, bem como a utilização de possíveis adjuvantes à terapia farmacológica dos transtornos psicóticos. Desta forma, o primeiro objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do antipsicótico haloperidol no sistema dopaminérgico em C. elegans. Os animais foram expostos ao haloperidol (80 ou 160 μM) durante 1-6 dias e, avaliações comportamentais, moleculares e morfológicas foram realizadas. O haloperidol aumentou a sobrevivência, diminui o comportamento locomotor e os níveis de DA nesses animais, mas não alterou a expressão dos genes dop-1, dop-2 e dop-3 nem a morfologia dos neurônios dopaminérgicos cefálicos. Após a retirada do fármaco, o comportamento locomotor retornou a níveis de atividade basal. Os efeitos do haloperidol em C. elegans parecem estar associados a modulação de receptores do tipo D2 de DA. Em relação ao fitoterápico Kava Kava, o extrato bruto foi utilizado para investigar os seus efeitos em um modelo animal de psicose induzido por anfetamina sobre alterações comportamentais e na atividade da enzima MAO. Camundongos receberam por gavagem o extrato de Kava (40 mg/Kg) ou veículo (óleo de milho); 2 h após, anfetamina (1,25 mg/Kg) ou veículo (NaCl 0,9%) pela via intraperitoneal. 25 min depois, testes comportamentais mostraram que o extrato de Kava causou efeito ansiolítico no teste de labirinto em cruz elevado, aumentou a atividade locomotora no teste de campo aberto e diminui a atividade da MAO-A no córtex e da MAO-B no hipocampo dos animais. O extrato evitou os efeitos da anfetamina no comportamento estereotipado e o co-tratamento aumentou o número de entradas nos braços no teste de labirinto em Y e na atividade da MAO-B no estriado de camundongos. Entretanto, a hiperlocomoção induzida pela anfetamina não foi alterada pelo tratamento prévio com o extrato. A interação social não foi modificada. Os resultados mostram que o extrato de Kava preveniu o aparecimento do comportamento estereotipado induzido por anfetamina em camundongos, o qual poderia ser investigado como um possível adjuvante à terapia farmacológica para minimizar sintomas psicóticos em pacientes. Por fim, o terceiro objetivo deste estudo investigou o efeito do extrato de Kava (10-400 mg/kg, administrado por gavagem) sobre a atividade da MAO em diferentes estruturas do cérebro de camundongos e sobre alterações comportamentais após 21 dias de tratamento, bem como, em ensaios in vitro (10-100 μg/mL do extrato) utilizando homogeneizado de cérebro de camundongos. O extrato de Kava aumentou o percentual de entradas nos braços abertos do labirinto em cruz elevado e diminuiu a atividade da MAO-B no córtex (10 mg/Kg) e na região contendo a substância negra (10 e 100 mg/Kg) em ensaios ex vivo. In vitro, o extrato de Kava inibiu reversivelmente a atividade da MAO-B com IC50 de 14,62 μg/mL, aumentou os valores de Km (10, 30 μg/mL) e diminuiu a Vmax (100 μg/mL). Assim, o extrato apresentou diferentes efeitos sobre a MAO-B dependendo da estrutura cerebral avaliada, o qual pode ser promissor em patologias onde a MAO-B esteja envolvida. A totalidade de resultados apresentados nesta tese revelaram resultados úteis e condicionadas a psicose, informações as quais tornam-se relevantes para estudos futuros relacionados a este transtorno.
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