Modulação dopaminérgica e glutamatérgica na recaída por morfina em ratos: influência da dieta e de fármacos nanoparticulados
Fecha
2021-09-30Primeiro membro da banca
Savegnago, Lucielli
Segundo membro da banca
Bruning, Cesar Augusto
Terceiro membro da banca
Sari, Marcel Henrique Marcondes
Quarto membro da banca
Bochi, Guilherme Vargas
Metadatos
Mostrar el registro completo del ítemResumen
A morfina, além de fármaco analgésico também apresenta alto potencial aditivo relacionado à neuroadaptações das vias dopaminérgica e glutamatérgica, além do aumento de eventos oxidativos na área mesocorticolímbica, o que caracteriza a drogadição. Os tratamentos disponíveis para esta patologia apresentam limitações, pois atuam apenas na retirada da droga, sem prevenir a recaída. As funções neurais podem ser modificadas pelos constituintes da dieta, especialmente pelo tipo de ácido graxo (AG) consumido, a influência da suplementação de gorduras presentes na dieta mediterrânea (DM, rica em ômega-3) e nas dietas ocidentais (DOs: óleo de palma-OP e gordura interesterificada-GI) sobre as propriedades aditivas da morfina foi avaliada. Ratos machos foram submetidos ao protocolo de preferência de lugar condicionado (PLC) com morfina (4mg/Kg, i.p.), seguido de avaliações comportamentais de preferência, abstinência e recaída à droga e subsequente eutanásia para análises moleculares. O consumo das DOs aumentou parâmetros de ansiedade per se, sensibilização locomotora e recaída à droga, o que não foi observado com a DM. Em nível molecular, as DOs aumentaram a imunoreatividade do receptor glicocorticóide no córtex-frontal, do transportador de dopamina (DAT) e receptor dopaminérgico tipo 2 (D2R) no núcleo accumbens (NAc), reduzido a imunoreatividade do D1R na mesma área. A partir destas evidências é importante enfatizar que o consumo de DOs facilita comportamentos de recaída à morfina, o que pode dificultar a desintoxicação de opioides. Sabe-se que o uso crônico de opioides pode modificar a neurotransmissão glutamatérgica bem como a hedonia evocada pela maior liberação de dopamina, favorecendo a geração de danos oxidativos. Tais dados conduziram o desenvolvimento de dois protocolos subsequentes: avaliação do antagonista glutamatérgico topiramato em sua forma livre (S-TPM, 0.5mg/Kg, i.p.) e nanoescapsulada (TPM-CS-NP, 0.57mg/Kg, i.p.), e avaliação do antioxidante ácido ferúlico, em sua forma livre (F-FA, 0.5mg/Kg, v.o) e nanoencapsulada (FA-Nc, 0.5mg/Kg, v.o.), frente à recaída à morfina. Tratamentos com TPM-CS-NP e FA-Nc preveniram a recaída à droga, preservando a memória, a qual foi prejudicada pela morfina e pelo S-TPM. No protocolo do TPM, a morfina aumentou a imunorreatividade de D1R, D2R, D3R, DAT, GluA1 e MOR no NAc e de D1R, DAT, GluA1 e MOR no hipocampo dorsal, enquanto o TPM-CS-NP diminuiu os níveis de D1R, D3R e GluA1 e aumentou DAT no NAc, diminuiu GluA1 e aumentou D2 e DAT no hipocampo dorsal, prevenindo a recaída à droga e protegendo a memória, o que indica a superioridade terapêutica desta nanoformulação. No protocolo do AF, a morfina aumentou os níveis de D1R, D3R, DAT, ΔFosB no NAc, enquanto o FA-Nc diminuiu D1R, D3R e ΔFosB e aumentou D2R, DAT e NRF2 no NAc, prevenindo a recaída à droga, indicando um papel neuroprotetor desta nanoformulação. A drogadição por morfina é multifatorial podendo ser evitada através de um consumo de DM, bem como prevenida através de tratamentos com nanoparticulas de TPM e AF durante a abstinência.
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