Modelos de toxicidade da cisplatina em ratos adolescentes: papel protetor do disseleneto de difenila e do ebselen e avaliação da co-exposição ao estresse
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Data
2022-04-19Primeiro membro da banca
Santos, Gabriela Trevisan dos
Segundo membro da banca
Prigol, Marina
Terceiro membro da banca
Bast, Rachel Krolow Santos Silva
Quarto membro da banca
Pinton, Simone
Metadata
Mostrar registro completoResumo
A cisplatina é um quimioterápico recomendado para o tratamento de neoplasias
pediátricas e adultas que, apesar de sua vasta utilização, está relacionado a inúmeros
efeitos adversos graves como a neurotoxicidade. Em modelos animais utilizando
roedores adultos, a cisplatina induz efeitos tóxicos periféricos centrais a curto prazo.
Os mecanismos de toxicidade relacionados com a cisplatina geralmente envolvem a
desregulação redox e a modulação de vias associadas com a apoptose. Passar por
uma doença crônica e por seu tratamento durante a infância pode ser uma experiencia
estressante. Assim, o objetivo dessa tese foi padronizar modelos experimentais de
toxicidade periférica a curto prazo (nefrotoxicidade e hepatotoxicidade) e central a
longo prazo (fenótipo ansioso) em animais que receberam a cisplatina no período da
adolescência. O papel protetor do ebselen e do disseleneto de difenila na toxicidade
periférica e o impacto da exposição do estresse na toxicidade central foram avaliados.
O artigo 1 mostrou o potencial nefrotóxico de uma única administração de cisplatina
6mg/kg em ratos juvenis, evidenciado pela elevação de marcadores sanguíneos de
dano renal no e distúrbio do balanço redox no tecido. Ainda, os compostos ebselen e
disseleneto de difenila foram efetivos como nefroprotetores, devido ao seu potencial
como antioxidantes moduladores da via Nrf2/Keap1/HO-1. No artigo 2, o mesmo
modelo mostrou também os efeitos hepatotóxicos da cisplatina em animais juvenis,
com a elevação de transaminases e dos marcadores lipêmicos. Também foi mostrado
no tecido hepático dano oxidativo e desregulação de enzimas relacionadas com o
metabolismo de carboidratos. O ebselen e o disseleneto foram eficientes em proteger
os animais das alterações causadas pela cisplatina, restabelecendo tanto o equilíbrio
redox como regulando o metabolismo de carboidratos. No manuscrito 1, foi
estabelecido um modelo de estresse, baseado do modelo single prolonged stress
(SPS), substituindo o uso do éter pela instabilidade social. Os resultados mostram que
a substituição de um estressor químico por um social foi eficiente em produzir
alterações comportamentais (fenótipo ansioso e prejuízo cognitivo) e moleculares
(marcadores de reatividade fisiológica e diminuição de proteínas relacionadas com a
integridade sináptica) similares as induzidas pelo SPS padrão, além de evidenciarem
esse modelo animal como possível ferramenta para o estudo de transtorno de
estresse pós-traumático. Assim, no manuscrito 2 esse modelo foi utilizado para avaliar
se a exposição ao estresse em diferentes momentos do desenvolvimento interferiria
no fenótipo do tipo ansioso de ratos Wistar adultos que receberam cisplatina durante
o período correspondente ao início da adolescência. Os resultados mostraram que,
de um modo geral, as fêmeas exibiram o fenótipo do tipo ansioso de forma mais
pronunciada do que os machos e de uma maneira relacionada com a idade em que
os animais foram expostos ao estresse. Estas respostas estão relacionadas com a
modulação conjunta das vias apoptótica e autofágica. Assim, essa tese contribui
principalmente por apresentar modelos animais para estudo da toxicidade causada
pela cisplatina em animais em desenvolvimento.
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