Estudo in silico da interação entre as enzimas Purina Nucleosídeo Fosforilase e Enoil Redutase do P. falciparum com artemisinina, beta bisaboleno e beta cariofileno
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Date
2021-08-31Primeiro membro da banca
Machado, Karina dos Santos
Segundo membro da banca
Almeida, James Moraes de
Terceiro membro da banca
Mombach, José Carlos Merino
Quarto membro da banca
Rocha, João Batista Teixeira da
Metadata
Show full item recordAbstract
Todos os anos milhões de pessoas morrem ao redor do mundo devido a infecções virais,
bacterianas e parasitárias. A malária é a quinta causa de morte por doenças infecciosas
no mundo, depois de infecções respiratórias, HIV/AIDS, doenças diarreicas e tuberculose,
com o número de vítimas 3 vezes maior que o número de vítimas por conflitos armados da
atualidade. A malária é também conhecida como impaludismo, febre terçã, febre quartã,
maleita e outros, é causada por parasitas do gênero Plasmodium, família Plasmodidae,
filo Apicomplexa, havendo cerca de 156 espécies que infectam vários vertebrados, e cinco
delas podem infectar humanos: P. falciparum, P. malarie, P. Vivax, P. Knowlesi e P. Ovale,
sendo a malária causada pelo P. falciparum é a forma mais grave da doença. A resistência
crescente do parasita em relação a quimioterapia antimalárica tem preocupado a comunidade médica e intensificado a busca por novos medicamentos antimaláricos. As enzimas
Purina Nucleosídeo Fosforilase (PfPNP) e Enoil Redutase (Enoyl Acil Carrier Protein Reductase) (PfEACPR) do P. falciparum são potenciais alvos para eliminação do parasita.
A primeira catalisa a formação de hipoxantina, essencial para a via de síntese de purinas,
enquanto a segunda possui importância significativa na regulação do ciclo de elongamento
de ácidos graxos. O Beta Cariofileno e o Beta Bisaboleno são sesquiterpenos encontrados
em diversas plantas como canela (Cinnamomum spp.), Pimenta preta (Piper nigrum L.),
cravo (Syzygium aromaticum), cannabis (Cannabis sativa L.) lavanda (Lavandula angustifolia), orégano (Origanum vulgare L.), alecrim (Rosmarinus officinalis) Copaíba (copaífera
reticulata), e apresentam propriedades terapêuticas anti-inflamatórias , anticarcinógenicas
, antimicrobianas , antioxidativas e atividades analgésicas. Neste trabalho, foram construídos modelos tridimensionais para as enzimas a partir de estruturas obtidas no banco de
dados Protein Data Bank, utilizando o software Modeller 9.23 e foram utilizadas as técnicas
de validação Verify3D, Procheck e ModFold para determinar a qualidade estereoquímica
dos modelos. As Dinâmicas Moleculares (DM) das enzimas e a topologia dos ligantes foram realizadas utilizando o pacote de software GROMACS 2020, sob CNTP. Os cálculos de
desvio médio quadrático (RMSD), Raiz quadrada da flutuação quadrática média (RMSF)
e raio de giro (Rg) foram utilizados para comparação e análise dos sistemas com ligantes
em relação a forma livre. Os sítios de ligação das enzimas e a interação com os ligantes
foram obtidos com os softwares de docagem molecular Autodock Vina 1.1.2 e Autodock
Tools 1.5.6. Foram também realizadas simulações de docking molecular com a Artemisinina, que é o tratamento mais utilizado recentemente para a malária, e com o triclosan para
a PfEACPR, pois este é um inibidor conhecido desta enzima e com a inosina, que é um
inibidor natural da enzima PfPNP. Os modelos construídos para as enzimas apresentaram
boa qualidade estereoquímica e na estrutura 3D de acordo com as técnicas de validação
empregadas. A estrutura da enzima PfEACPR apresentou boa estabilidade e compactação, mostradas pelos resultados da Dinâmica Molecular, já para a enzima PfPNP não foi
possivel observar estabilidade pois o tempo de simulação para a mesma foi insuficiente.
Nos resultados de Docking Molecular pudemos observar que os ligantes Beta bisaboleno
interagem em regiões muito próximas entre si e da Artemisinina, através de interações hidrofóbicas nas duas enzimas.
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