Análise dos efeitos da indometacina na infecção por SARS-CoV-2 e na resposta inflamatória associada ao sistema purinérgico
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Date
2023-03-31Author
Souza, Julia Brandt de 
Primeiro orientador
Pillat, Micheli Mainardi
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A indometacina (INDO) reduz a replicação do SARS-CoV in vitro e in vivo, mas seus
efeitos contra o SARS-CoV-2 são pouco conhecidos. Além dos possíveis efeitos antivirais
diretos, levantamos a hipótese de que a INDO também pode modular a resposta inflamatória
induzida por SARS-CoV-2. Entre os sistemas que podem estar envolvidos com a patogênese
da COVID-19, destacamos o sistema purinérgico. O qual, controla o metabolismo extracelular
e a sinalização ativada pelo ATP que, em um processo de infecção viral, é liberado pelas células
infectadas e pode ativar, via receptor P2X7, a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Além
disso, o ATP, por si só, pode atuar como um quimioatraente e recrutar células imunes para o
local da lesão. Diante deste contexto, avaliamos se a INDO altera o efeito citopático do SARSCoV-2 em células Vero E6 (células epiteliais de rim de macaco verde africano) e Calu-3 (células
epiteliais pulmonares) e se altera a resposta inflamatória induzida pelo soro de pacientes com
COVID-19 grave (aqueles internados em unidade de terapia intensiva) em células
mononucleares do sangue (CMSPs), medindo alvos selecionados envolvidos na sinalização
purinérgica. Os resultados demonstram que a INDO protegeu as células contra os efeitos
citopáticos induzidos pela infecção por SARS-CoV-2 [multiplicidade de infecção (MOI) 0,1 e
0,01] - e pelo soro de pacientes com COVID-19. Dados experimentais revelaram um IC50 de
50 µM para INDO em células Vero E6 em MOI 0,01. INDO (10 µM) aboliu completamente o
efeito citopático em Calu-3 e CMSPs. Além disso, as PBMCs expostas ao soro de pacientes
com COVID-19 apresentaram maior atividade de hidrólise de ATP extracelular do que as
células expostas ao soro controle. A adição de 10 μM e 100 μM de INDO reduziu drasticamente
o aumento da hidrólise de ATP extracelular induzido pelo soro de COVID-19. A exposição ao
SARS-CoV-2 aumentou a expressão de componentes chaves do sistema purinérgico, tais como
receptor P2X7, CD39 e CD73 nas células Vero E6. Curiosamente, 10 μM de INDO também
suprimiu o aumento de TNF-α induzido pelo SARS-CoV-2 no sobrenadante de CMSPs e Vero
E6. Espécies reativas de oxigênio também foram reduzidas no sobrenadante da linhagem celular
Vero E6 após o tratamento de 10 μM de INDO. Tomados em conjunto, nossos resultados
sugerem que a INDO protege contra os efeitos citopáticos induzidos por SARS-CoV-2 e
suprime as respostas inflamatórias associadas ao ATP. Assim, este medicamento pode ser um
excelente candidato para o tratamento da COVID-19.
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