Receptores B2 e B1 de cininas sensibilizam os receptores de potencial transitório anquirina 1 e vanilóide 4 contribuindo para os sintomas de dor musculoesquelética induzidos pelo anastrozol
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Date
2024-04-11Primeiro membro da banca
Silva, Cássia Regina da
Segundo membro da banca
Ferreira, Juliano
Terceiro membro da banca
Oliveira, Mauro Schneider
Quarto membro da banca
Fachinetto, Roselei
Metadata
Show full item recordAbstract
O anastrozol, um inibidor da aromatase (IA), induz sintomas musculoesqueléticos dolorosos,
que reduzem a qualidade de vida dos pacientes podendo levar à descontinuação da terapia.
Estudos têm sido realizados para compreender os mecanismos envolvidos nesses sintomas
dolorosos para melhor controlá-los. Neste sentido o Receptor de Potencial Transitório
Anquirina 1 (TRPA1), e os receptores B2 (B2R) e B1 (B1R) de cininas contribuem para o
desenvolvimento e manutenção de sintomas dolorosos associados ao uso dos IA. Outro alvo
potencial que pode estar envolvido nesses sintomas dolorosos é o Receptor de Potencial
Transitório Vanilóide 4 (TRPV4), que está colocalizado com o TRPA1 em neurônios sensoriais
primários. No entanto, o envolvimento do TRPV4, bem como a possível sensibilização do
TRPA1 e do TRPV4 pelas vias de sinalização a jusante da ativação dos B2R e B1R na dor
induzida por anastrozol são desconhecidas. O modelo de dor musculoesquelética foi induzido
pela administração oral de anastrozol em camundongos C57BL/6 machos. O anastrozol causou
sintomas de dor (alodínia mecânica e perda de força muscular) em camundongos, os quais
foram reduzidos pelos antagonistas dos B2R (Icatibant), B1R (DALBk) ou TRPA1 (A967079).
A administração local de agonistas dos B2R (bradicinina), B1R (DABk) ou TRPA1 (AITC)
(todos em doses subnociceptivas) induziu um comportamento de nocicepção espontânea,
aumentou e prolongou os parâmetros dolorosos em camundongos tratados com anastrozol, os
quais foram atenuados pelo pré-tratamento com seus respectivos antagonistas. Utilizando
agonistas, antagonistas desses receptores e um protocolo de dessensibilização in vivo
confirmamos a interação entre os B2R, B1R e TRPA1 nos sintomas dolorosos induzidos pelo
anastrozol. A administração local de inibidores da PLC, PKC ou PKA também atenuou os
sintomas dolorosos induzidos pelos agonistas dos B2R, B1R ou TRPA1 em animais previamente
tratados com anastrozol. O HC067047, antagonista do TRPV4, reduziu a alodínia mecânica e
a perda de força muscular induzida pelo anastrozol. Em animais previamente tratados com
anastrozol, a administração local dos agonistas TRPV4 (4α-PDD ou solução hipotônica), B2R
(bradicinina) ou B1R (DABk) (todos em doses subnociceptivas) aumentou os comportamentos
de dor induzidos pelo anastrozol, os quais foram reduzidos pelo pré-tratamento com o
antagonista do TRPV4. A inibição local das vias de sinalização dependentes da ativação dos
receptores de cininas, PLC, PKC ou PKCε atenuou os parâmetros dolorosos induzidos pelos
agonistas TRPV4, B2R ou B1R em animais previamente tratados com anastrozol. Dessa
maneira, confirmamos o envolvimento do TRPV4, bem como a interação intracelular dos
receptores de cininas (B2R e B1R) com o TRPA1 (via sinalização da PLC/PKC e PKA) e com
o TRPV4 (via sinalização da PLC, PKC e PKCε). Assim, a regulação dos receptores de cininas
ou do TRPA1 e TRPV4 incentiva o tratamento direcionado para mitigar o impacto potencial
dos sintomas dolorosos relatados pelos usuários dos IA, como o anastrozol.
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