1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis: síntese, análise estrutural e interação com os receptores canabinóides CB1
Abstract
Este trabalho descreve um método para obter catorze enonas
[EtO2CC(O)C(R2)=C(R1)OR, onde R = H, Me; R1 = Pr, Ph, 4-MeOC6H4, 4-MeC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4, 4-NO2C6H4, Fur-2-il; R2 = H; R1,R2 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -
(CH2)5-, -(CH2)6-, 3,4-diidronaftalen-2-il] a partir da acilação de acetais com cloreto de etil oxalila. A reação de ciclocondensação desses substratos com cloridrato de 2,4-
diclorofenil hidrazina utilizando irradiação de ultrassom forneceu uma série de 1-(2,4-diclorofenil)-3-etilcarboxilato-1H-pirazóis em 71-92% de rendimento. Os pirazóis
sintetizados (R1,R2 = -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-) sofreram hidrólise em meio básico conduzindo aos respectivos ácidos carboxílicos (94-97%) os quais foram
convertidos aos cloretos de ácido correspondentes após reação com cloreto de tionila. A reação desses cloretos de ácido com aminas primárias (piperidin-1-ilamina,
propilamina, 2-morfolin-4-il-etilamina, anilina, 4-metoxifenilamina, 4-nitrofenilamina) conduziram aos respectivos 3-carboxiamida-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis em 85-97% de rendimento. Adicionalmente aos dados espectroscópicos, a estrutura dos compostos foi estudada por experimentos de difração raios-X. Uma vez que os 3-carboxiamida-1- (2,4-diclorofenil)-1H-pirazóis são estruturalmente análogos ao Rimonabanto, um conhecido antagonista dos receptores CB1, foram realizados ensaios de ligação específica desses compostos para o receptor canabinóide CB1. O ligante mais promissor, candidato a protótipo, foi o 3-carboxiamida-1-(2,4-diclorofenil)-N-(piperidin-1-il)-4,5,6,7,8,9-hexaidro-1H-ciclocta[c]pirazol o qual deslocou, aproximadamente, 100% do [3H]Rimonabanto nos ensaio realizados.