Papel protetor do 2-feniletinil-butilterúrio em modelos de dano cognitivo em camundongos e na apoptose em células humanas
Date
2013-03-27Metadata
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memória inclui pelo menos três tipos de processamento relacionados entre si: aquisição, consolidação e
evocação. A memória é afetada quando as sinapses encarregadas de fazer ou evocar memórias encontram-se
alteradas. A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência. A DA é caracterizada por danos
cognitivos, acúmulo de peptídeo β-amiloide (Aβ) e disfunção colinérgica. Além disso, o estresse oxidativo está
associado à DA. Uma vez que ainda não há cura para a DA e as terapias atuais são apenas paliativas, torna-se
importante a busca de novos compostos para melhorar danos cognitivos. Com o estudo dos efeitos biológicos
de compostos de telúrio, muitas aplicações estão sendo descobertas. Neste sentido, o composto orgânico de
telúrio 2-feniletinil-butiltelúrio (PEBT) apresenta efeito antioxidante. O objetivo deste estudo foi caracterizar o
PEBT como uma alternativa promissora para a melhora e prevenção de danos cognitivos, usando modelos
experimentais da DA em camundongos. Primeiramente, avaliou-se o efeito de uma única dose oral (p.o) de
PEBT (10 mg/kg) na memória, utilizando a tarefa da esquiva inibitória. O tratamento com PEBT 1 h antes do
treino, imediatamente após o treino ou 1 h antes do teste da esquiva inibitória aumentou a latência comparada
com os animais controles, melhorando a aquisição, consolidação e evocação da memória, respectivamente. A
captação de glutamato, mas não a liberação deste neurotrasmissor, foi inibida em córtex e hipocampo de
camundongos após 1 h de tratamento com PEBT. Após 24 h, a inibição da captação de glutamato no córtex não
foi mais evidenciada. A melhora da memória causada pelo PEBT parece ser mediada através da interação com
os transportadores de glutamato. Além disso, o tratamento subcrônico com PEBT (1 mg/kg, p.o., por 10 dias)
após a injeção de Aβ(25-35) (3 nmol/3 μl/per site, intracerebroventricular) reverteu o prejuízo no aprendizado e
na memória causados por Aβ nas tarefas do labirinto aquático de Morris e na esquiva inibitória. O PEBT (10
mg/kg, p.o.), adminstrado 30 min antes da escopolamina (1 mg/kg, intraperitoneal), também protegeu do dano
de memória causado por este agente anticolinérgico no labirinto aquático de Morris. Quando a escopolamina
foi administrada 30 min antes do treino ou teste, ou imediatamente após o treino da esquiva inibitória houve
dano na aquisição, evocação e consolidação da memória, respectivamente. O PEBT, administrado 30 min antes
da escopolamina, protegeu do dano na consolidação e evocação da memória, mas não na aquisição. Não houve
diferença nas atividades locomotora e exploratória dos animais tratados com o PEBT no teste do campo aberto.
Finalmente, o efeito antiapoptótico do PEBT foi avaliado. Células do epitélio pigmentado da retina humana
(linhagem ARPE-19) foram expostas ao estresse oxidativo induzido pelo fator de necrose tumoral-α (10 ng/ml)
e H2O2 (600 μM). O PEBT (7.5 e 10 μM), quando pré-incubado por 1 h, protegeu contra a apoptose induzida
pelo estresse oxidativo e este efeito permaneceu até 6 h após a indução. O PEBT (5 e 10 μM) inibiu a clivagem
da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) induzida por estresse oxidativo e, também, restaurou a fosforilação da
quinase regulada por sinal extracelular (ERK). O efeito protetor do PEBT contra o estresse oxidativo parece
envolver a clivagem da PARP e a regulação da fosforilaçao de ERK, além de sua atividade antioxidante. Nesse
sentido, os resultados apresentados nesta tese destacam o efeito do PEBT na melhora das três fases da
memória, bem como em modelos de dano cognitivos em camundongos. Estes resultados parecem estar
relacionados ao aumento do tônus glutamatérgico causado pelo PEBT e seu efeito antiapoptótico. Assim sendo,
estes dados sugerem que o PEBT poderá, futuramente, ser considerado candidato para a prevenção de danos de
memória, como aqueles observados na DA.