Comportamento fenotípico e perfil de suscetibilidade de C. dubliniensis resistentes ao fluconazol frente a antifúngicos e associações
Resumo
O uso prolongado e indiscriminado dos azólicos nos últimos anos permitiu um rápido
desenvolvimento de resistência aos fármacos nas espécies de Candida. Em Candida albicans,
a resistência ao fluconazol causa resistência cruzada a outros antifúngicos e aumento na
virulência, tornando o tratamento ainda mais complicado por causa das opções terapêuticas
limitadas. Ainda assim, outras espécies emergiram como patógenos significantes de
importância clínica. A resistência ao fluconazol tem sido clinicamente descrita em isolados de
Candida dubliniensis e é facilmente induzida pela exposição in vitro ao azólico, mas pouco se
conhece sobre suas conseqüências.
No presente estudo, dois grupos de isolados de C. dubliniensis foram avaliados e
comparados em alguns aspectos com C. albicans. Um grupo era composto de isolados
clínicos sensíveis ao fluconazol, e o outro, derivado do primeiro, era composto de isolados
resistentes, com o intuito de analisar as alterações nas características fenotípicas e na
suscetibilidade aos antifúngicos que acompanham o desenvolvimento de resistência ao
fluconazol. Os derivados resistentes obtidos evidenciaram concentrações inibitórias mínimas
maiores ou iguais a 64 μg/mL e mantiveram grande parte das características fenotípicas
avaliadas anteriormente à indução da resistência. Entretanto, apenas o Ágar Suco de Tomate
permitiu a identificação dessas estruturas em 100% dos isolados resistentes. Diante das
toxinas killer , C. albicans e C. dubliniensis exibiram biotipos incapazes de permitir a
diferenciação entre as espécies. Por outro lado, quando avaliada a atividade de proteinase, a
de Candida albicans foi significativamente maior do que a de C. dubliniensis.
Os derivados resistentes de C. dubliniensis evidenciaram atividade de proteinase
semelhante a dos isolados sensíveis ao fluconazol, sugerindo que a resistência ao antifúngico
pode não necessariamente acarretar aumento de virulência na espécie. Microaerofilia,
fluconazol a concentrações subinibitórias, ou a combinação dessas duas condições, bem como
a adição de anti-retrovirais ao meio de indução da enzima não exerceram influência sobre a
atividade de proteinase em C. albicans e C. dubliniensis.
C. dubliniensis resistentes ao fluconazol evidenciaram resistência cruzada com
cetoconazol, itraconazol, ravuconazol e terbinafina. Em adição, as associações de anfotericina
B ou terbinafina com azólicos resultaram principalmente em interações indiferentes. Em
isolados sensíveis, a interação mais positiva resultou da associação de anfotericina B com
voriconazol. Quando a resistência foi induzida, a melhor atividade foi encontrada quando a
terbinafina foi combinada com itraconazol.