Efeito da guanosina contra danos agudos e crônicos causados por trauma crânio encefálico: uma nova perspectiva envolvendo o sistema purinérgico
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Data
2017-03-03Autor
Dobrachinski, Fernando 
Primeiro orientador
Soares, Félix Alexandre Antunes
Primeiro membro da banca
Souza, Diogo Onofre Gomes de
Segundo membro da banca
Fachinetto, Roselei
Terceiro membro da banca
Tasca, Carla Ines
Quarto membro da banca
Oliveira, Mauro Schneider
Metadata
Mostrar registro completoResumo
O traumatismo cranioencefálico (TCE) é uma patologia multifatorial associada a graves alterações fisiológicas que resultam em um impacto socioeconômico desfavorável a nível mundial. Sua fisiopatologia compreende a excitotoxicidade, disfunção mitocondrial e processos inflamatórios que conduzem a morte de células do sistema nervoso central. Consequentemente, essas alterações convergem a manifestações clínicas, como déficits comportamentais e o aparecimento de processos neurodegenerativos. Em modelos experimentais de TCE muitas drogas promissoras reportaram falhas quando testadas clinicamente, muito devido aos seus efeitos localizados em um único sistema. Desde modo, busca-se estudar novas alternativas terapêuticas como a Guanosina (GUO), um nucleosídeo purinérgico endógeno. Atualmente, tem sido dedicada atenção aos seus efeitos neuroprotetores, uma vez que reduz eventos neurotóxicos e degenerativos em diversos modelos experimentais in vivo e in vitro. Nesse contexto, o objetivo desta tese foi avaliar os possíveis efeitos da GUO sobre as alterações agudas e crônicas causadas pelo TCE e em modelo de excitotoxicidade em roedores. O composto foi investigado em diferentes modelos experimentais e os resultados divididos em um artigo científico e dois manuscritos. Os resultados do artigo 1 demonstraram a ação neuroprotetora da GUO contra os efeitos agudos observados na cascata secundária 3h pós trauma. O desequilíbrio na atividade mitocondrial e no sistema redox caracterizados no modelo utilizado, foram reduzidos pela GUO nas diferentes estruturas cerebrais. Ao mesmo tempo, podemos notar a eficácia da GUO na manutenção da homeostase do Ca2+, também alterado pós o TCE. Este efeito evidencia a íntima relação entre a restauração da atividade mitocondrial e a manutenção do sistema glutamatérgico produzidos pela GUO. No manuscrito 1, o estudo focou-se em avaliar a relação das alterações comportamentais e morfológicas desencadeadas pelo TCE a longo prazo (durante 21 dias), bem como o potencial de ação da GUO. Em relação as comorbidades referenciadas neste modelo experimental, observamos um aumento no comportamento do tipo ansioso dos animais, acompanhado de prejuízos na capacidade cognitiva. Isso corrobora com as alterações encontradas na expressão de proteínas relacionadas aos processos de plasticidade e reparação sináptica no hipocampo. O dano tecidual caracterizado pelo aumento da morte celular, astrogliose e gliose são confirmados 21 dias após o TCE. O tratamento crônico com a GUO conferiu neuroproteção contra estes parâmetros, entretanto este efeito foi impedido pela administração de DPCPX (antagonista do receptor de adenosina A1). Isso demonstra que a GUO pode modular direta ou indiretamente o sistema adenosinérgico em situações de neuroproteção. No manuscrito 2, o estudo focou-se em avaliar possíveis alvos da ação farmacológica da GUO em um modelo de hiperexcitabilidade. Através de ferramentas eletrofisiológicas pode-se confirmar o seu efeito protetor contra as alterações na transmissão sináptica basal, intimamente associada a ação astrocitária. Percebeu-se neste mesmo sentido que as ondas de cálcio (Ca2+) e seu equilíbrio são essenciais para sua atividade, e que este equilíbrio não é exclusivamente dependente de um canal de Ca2+ ou de potássio (K+). Observou-se ainda que a GUO estabeleceu seu efeito neuprotetor provavelmente através da regulação dos níveis de adenosina e da modulação de receptores do tipo P2 (P2Y1) e não por uma ligação direta com os receptores adenosinérgicos. Desta forma, esta tese contribuiu para caracterizar o efeito neuroprotetor da GUO contra os danos agudos e crônicos causados pelo TCE bem como seus possíveis mecanismos de ação envolvidos.
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