Envolvimento do receptor TRPA1 na nocicepção e neuroinflamação observada em modelos de esclerose múltipla em camundongos
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Data
2022-05-03Autor
Dalenogare, Diéssica Padilha 
Primeiro orientador
Santos, Gabriela Trevisan dos
Metadata
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A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC), sendo a dor neuropática e a dor de cabeça alterações sensoriais relevantes e de difícil manejo nos pacientes. A dor e a neuroinflamação nas diferentes formas clínicas da EM estão relacionadas com o estresse oxidativo e a infiltração de células inflamatórias no SNC. Estes produtos do estresse oxidativo poderiam ativar canais iônicos, como os receptores de potencial transitório anquirina 1 (TRPA1). O objetivo deste estudo foi identificar o papel do receptor TRPA1 na nocicepção e neuroinflamação observadas em modelos experimentais de EM. Para isso foram utilizados camundongos fêmeas C57BL/6 e camundongos com deleção gênica para o TRPA1 (25-30 g). Em ambos os modelos foram administrados o antígeno MOG35-55 (glicoproteína da mielina de oligodendrócito), e os adjuvantes Quil A e Completo de Freund (ACF) para os modelos de EM recorrente-remitente (EMRR) e EM progressiva (EMP), respectivamente. A nocicepção foi mensurada pelo teste de von Frey (alodinia mecânica, na região da pata e periorbital) e o teste de acetona (alodinia ao frio, na região da pata). Foram realizados os seguintes tratamentos: pregabalina, sumatriptana, olcegepant, antagonistas do TRPA1 (HC-030031 e A-967079), antioxidantes (ácido alfa-lipoico e apocinina) e oligonucleotídeo antissentido para o TRPA1 por via oral ou intratecal. Foram avaliados os níveis de agonistas endógenos do TRPA1 (peróxido de hidrogênio e 4-hidroxinonenal) e a atividade da NADPH oxidase e superóxido dismutase (SOD) na medula espinal, gânglio trigeminal e tronco encefálico. Diferentes marcadores de desmielinização, neuroinflamação e a expressão do TRPA1 foram também avaliados através da técnica de expressão gênica para o modelo de EMRR. Por imunoistoquímica foram avaliados os marcadores Iba-1, GFAP e OLIG-2 para os dois modelos. Como resultados, no modelo de EMRR, observou-se a presença de alodinia mecânica (pata traseira e região periorbital) e ao frio (pata traseira). A administração de pregabalina, sumatriptana, olgepant, antagonistas do TRPA1, antioxidantes e o oligonucleotideo antisentido do TRPA1 apresentaram efeito antinociceptivo no modelo EMRR. Foi observado o aumento dos níveis de peróxido de hidrogênio e 4-hidroxinonenal, e a atividade da NADPH oxidase na medula espinal e gânglio trigeminal. Houve uma atenuação da nocicepção nos animais com deleção dos canais TRPA1 induzidos aos modelos de EMRR e EMP. A deleção dos canais TRPA1 também foi capaz de atenuar o aumento dos marcadores Iba-1 e GFAP, bem como o OLIG-2 em animais induzidos aos dois modelos. Pela coloração fast blue observou-se uma prevenção nos animais nocautes para o TRPA1. Porém os animais nocautes para o TRPA1 não apresentaram atenuação nos escores clínicos após as duas induções. Portanto, esses resultados mostram o envolvimento do TRPA1 nos comportamentos de nocicepção e neuroinflamação nos dois modelos de EM.
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