Consequências da modulação farmacológica da Na+, K+ - ATPase na epilepsia induzida por pilocarpina
Resumo
A epilepsia é uma das doenças neurológicas crônicas mais comum em todo o mundo, e apesar da diversidade de medicamentos disponíveis na prática clínica, um terço dos pacientes continuam não respondendo as terapias. Além disso, ao considerarmos os efeitos adversos das terapias disponíveis, as comorbidades da epilepsia, os custos socioeconômicos para saúde pública e a necessidade de elucidação dos mecanismos moleculares que envolvem a doença, concluímos que há grande necessidade do contínuo desenvolvimento das pesquisas em epilepsia. A Na+, K+-ATPase (NKA) é uma enzima importante na regulação da excitabilidade neuronal, e um interessante alvo farmacológico a ser explorado na epilepsia. Evidências indicam que o prejuízo na atividade da NKA contribui para crises epiléptica em camundongos e em humanos com epilepsia. A fim de avaliar novas ferramentas farmacológicas que modulem a atividade da NKA, o presente estudo procurou identificar alguns efeitos do anticorpo DRSSAb, capaz de ativar a atividade da NKA, e da agrina, proteína que parece estar associada com efeitos inibitórios sobre a NKA, em um modelo experimental de epilepsia. Para isso, camundongos adultos machos C57BL/6 foram submetidos ao estado de mal epiléptico (SE) através da administração de repetidas doses de pilocarpina, e após um período esses animais passam a apresentar crises convulsivas espontâneas e recorrentes. Nos experimentos in vitro as fatias hipocampais de camundongos epilépticos e controles foram tratadas com DRSSAb. Obteve-se uma melhora na captação de glicose de aproximadamente 30% nas fatias dos animais epilépticos em contato com o DRSSAb. A liberação de glutamato aumentou em 83% nas fatias dos animais epilépticos, e diminuiu aos níveis dos animais controles com o tratamento do DRSSAb. Os resultados foram obtidos sem interferir na viabilidade celular. Nos experimentos in vivo, a administração intrahipocampal do DRSSAb reestabeleceu a atividade de cruzamentos no teste de campo aberto; o número de cruzamentos diminuiu a metade nos animais tratados com pilocarpina, e foram reestabelecidos aos níveis do grupo controle após tratamento com DRSSAb. Quanto a agrina, os níveis de expressão proteica após o SE em hipocampo de camundongos não foram alterados em 24 horas. Porém, 14 dias após o SE houve uma diminuição na expressão da agrina, seguida de um aumento em 71% 60 dias após o SE. A administração intrahipocampal de agrina aumentou a susceptibilidade a crises epilépticas em animais SE, mas não em camundongos controles. Em resumo, os dados desta tese dão suporte para a hipótese que o anticorpo DRSSAb e a agrinasão promissoras estratégias terapêuticas na busca de novos tratamentos para epilepsia.
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