Caracterização molecular e prospecção de combinações antifúngicas sinérgicas “in vitro” frente a Trichosporon asahii, antes e após exposição prolongada ao fluconazol
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Data
2016-11-17Autor
Kubiça, Thaís Felli 
Primeiro orientador
Alves, Sydney Hartz
Primeiro membro da banca
Zanette, Régis Adriel
Segundo membro da banca
Mario, Débora Alves Nunes
Terceiro membro da banca
Peres, Paulo Edelvar Corrêa
Quarto membro da banca
Trindade, Priscila de Arruda
Metadata
Mostrar registro completoResumo
A ocorrência de micoses invasivas causadas por patógenos fúngicos emergentes tem aumentado consideravelmente nas últimas décadas. O gênero Trichosporon compreende espécies relevantes neste cenário, devido à reduzida suscetibilidade à anfotericina B (AMB) e às equinocandinas, bem como o aparecimento de cepas resistentes aos antifúngicos azólicos, em especial ao fluconazol (FCZ). Dentre as estratégias para combater as falhas terapêuticas, a combinação de fármacos com distintos mecanismos de ação tem merecido atenção. Este estudo objetivou identificar genotipicamente os isolados clínicos (n=30), bem como avaliar a suscetibilidade in vitro de T. asahii, antes e após exposição prolongada ao fluconazol. Os agentes testados foram os antifúngicos AMB, FCZ, itraconazol (ITZ), voriconazol (VCZ), posaconazol (POS), caspofungina (CPF), micafungina (MCF) e anidulafungina (AND), e compostos não antifúngicos tacrolimus (FK506), disseleneto de difenila (DPDS) e ebselen (EBS); todos testes foram realizados pela determinação das concentrações inibitórias mínimas (CIMs), conforme o protocolo M27-A3 (CLSI, 2008). T. asahii apresentou-se como a única espécie identificada molecularmente dentre os isolados provenientes de amostras de urina e sangue caracterizados. As CIMs confirmaram a resistência intrínsica de T. asahii às equinocandinas (CIMs ≥ 4 μg/mL), bem como a superioridade dos compostos triazólicos frente a essa espécie. Ademais, foi possível observar que, com exceção da AMB (CIM90 = 1 μg/mL), os isolados FCZ-resistentes (FR) foram menos sensíveis aos azólicos do que o grupo FCZ-sensível (FS), sendo esse fenômeno de resistência cruzada mais expressivo frente ao ITZ (90%), seguido do POS (36,67%) e VCZ (10%). Os resultados das associações de antifúngicos e não antifúngicos frente aos grupos de T. asahii FS e FR foram avaliados pelo método de microdiluição checkerboard. O FK506 (CIMs > 64 μg/mL), assim como o DPDS (CIMs ≥ 8 μg/mL), não demonstraram satisfatória ação antifúngica frente T. asahii FS e FR. Entretanto, consideráveis percentuais de interações sinérgicas foram exibidos na associação de AMB + FK506 (96,67%), CPF + FK506 (73,33%) e AMB + DPDS (90%) frente aos isolados FS, assim como frente ao grupo de T. asahii FR: CAS + DPDS (96.67%), AMB + DPDS (93.33%), FCZ + DPDS (86.67%), and ITZ + DPDS (83.33%). Por outro lado, o organocomposto EBS destacou-se pelos baixos valores de CIMs (0,25 - 8 μg/mL) quando testado isoladamente, além do sinergismo na associação com AMB (90%) sobre T. asahii FR. Adicionalmente, foram testadas combinações AMB e equinocandinas ou FCZ, e CPF + FCZ frente aos isolados FR que, com exceção da combinação CPF + FCZ (66,67% de sinergismo), resultaram em predomínio de atividade indiferente. Interações antagônicas não foram observadas nas associações entre antifúngicos. Neste contexto, a exposição in vitro a concentrações crescentes de fluconazol é um fator importante para a emergência de resistência em T. asahii, fenômeno este que agrega consequências para o perfil de suscetibilidade desta espécie. Além disso, os sinergismos observados in vitro, são promissores para o desenvolvimento de estudos in vivo, bem como elucidar a atividade do FK506 e organocompostos de selênio contra T. asahii.
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