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dc.creatorMoreira, Ana Paula Lançanova
dc.date.accessioned2019-08-27T14:50:58Z
dc.date.available2019-08-27T14:50:58Z
dc.date.issued2016-08-22
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufsm.br/handle/1/18039
dc.description.abstractDietary supplements are considered safe products for consumption because many of them are from natural source. The consumption of these products has increased as an alternative in the prevention and treatment of several diseases. However, dietary supplements are not under strict requirements regarding proof of safety and efficacy as it is required for synthetic drugs, and numerous reports of adverse events have been observed with increasing consumption of these products. The reactions can be the result of adulteration with synthetic drugs or drug interactions between components of these formulations and other prescription drugs. The risk of food-drug interactions becomes even greater with the presence of drugs not declared in adulterated dietary supplements. Considering this, this thesis proposed the development of an analytical method by LC-MS / MS for determination of 33 adulterants (anorectics, stimulants, diuretics, laxatives, anxiolytics and antidepressants) in slimming dietary supplements. In addition, it was proposed the development of a physiologically based on pharmacokinetic (PBPK) model by Simcyp Simulator to estimate the pharmacokinetic exposition of sibutramine and its two active metabolites, evaluating the risk of drugfood interactions when administrated simultaneously with grapefruit in the treatment of obesity. The method developed by LC-MS / MS employed an electrospray ionization source (ESI) with application of 350 °C of temperature for the drying gas, gas flow rate of 10 L min-1, nebulizer pressure of 30 psi and 2000 V for capillary voltage. The separation of the compounds was in a Zorbax column (2.1 x 50 mm, 1.8μm) in a gradient with acetonitrile and formic acid 0.05% (v/v) allowing the separation of 33 adulterants in 15 minutes. Extraction of samples was performed with methanol in ultrasonic bath during 15 minutes and filtration in hydrophobic membrane 0.2 μm. The method was applied in 114 samples of dietary supplements. Caffeine was the stimulant most frequently declared and detected in the formulations followed by synephrine (Citrus aurantium). However, caffeine and synephrine were also found as adulterants in two formulations that did not contain these substances or other compounds containing caffeine such as green tea or guarana, or synephrine as C.aurantium declared on the label. The PBPK model, developed for sibutramine and its active metabolites, employed an ADAM absorption process, sibutramine in vitro metabolism data and clinical trial data obtained from literature that allowed approaching the model to the in vivo drug disposition, improving the prediction for drug-drug interaction studies. The drug-drug interaction between sibutramine, a CYP3A4 substrate, with grapefruit, a competitive and irreversible inhibitor of CYP3A4 enzyme, both with slimming action, was evaluated by simulating the simultaneous use in the treatment of obesity. Grapefruit increased in 25% the exposure to sibutramine, what can increase the therapeutic effect but above all, can potentiate the adverse effects of this drug, which leaded the sibutramine to be withdrawal from the market in many countries. Based on the conducted study we found that dietary supplements are not free of health risks to users. Assessing the safety of these products has become an important issue for the regulatory agencies and health professionals in order to ensure treatment of quality, without increase damage to the users.eng
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESpor
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Santa Mariapor
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectAdulteraçãopor
dc.subjectSuplemento alimentarpor
dc.subjectInteração fármaco-alimentopor
dc.subjectAdulterationeng
dc.subjectDietary supplementseng
dc.subjectDrug-drug interactioneng
dc.titleEstudo da adulteração com fármacos de suplementos alimentares para emagrecimento e avaliação IN SILICO da interação fármaco-alimento entre Sibutramina e GrapefruiTpor
dc.title.alternativeStudy of drug adulteration in dietary supplements to lose weight and IN SILICO evaluation of food-drug interaction between Sibutramine and Grapefruiteng
dc.typeTesepor
dc.description.resumoOs suplementos alimentares são considerados produtos seguros para o consumo sobretudo porque muitos são de origem natural. Estes produtos vêm sendo cada vez mais utilizados como alternativa na prevenção e tratamento de diversas patologias. No entanto, os suplementos alimentares não são submetidos a exigências rígidas quanto à comprovação de segurança e eficácia, como é exigido para os medicamentos. O que vem sendo observado com o consumo crescente são inúmeros relatos de reações adversas decorrentes do uso desses produtos. Essas reações podem ser resultado, entre outros fatores, da adulteração dessas formulações com fármacos sintéticos ou de interações entre os componentes dessas formulações e outros fármacos. O risco de interações do tipo fármaco-alimento se torna ainda maior com a presença de fármacos não declarados em suplementos alimentares adulterados. Considerando isso, este trabalho propôs o desenvolvimento de um método analítico por LC-MS/MS para a determinação de 33 adulterantes (anorexígenos, estimulantes, diuréticos, laxantes, ansiolíticos e antidepressivos) em suplementos alimentares emagrecedores bem como o desenvolvimento de um modelo farmacocinético baseado na fisiologia (PBPK) utilizando o software Simcyp Simulator para estimar a exposição ao fármaco sibutramina e seus dois metabólitos ativos e avaliar o risco de interação medicamentosa quando administrado concomitantemente com o grapefruit no tratamento da obesidade. O método desenvolvido por LCMS/ MS empregou uma fonte de ionização por eletro nebulização (ESI) com aplicação de temperatura de 350 oC para o gás de secagem, fluxo do gás de 10 L min-1, pressão do nebulizador de 30 psi e 2000 V para voltagem do capilar. A separação dos compostos ocorreu em coluna Zorbax (2.1 x 50 mm, 1.8μm) por meio de gradiente com acetonitrila e ácido fórmico 0,05% (v/v) possibilitando a separação de 33 adulterantes em 15 minutos. A extração das amostras foi realizada com metanol em banho ultrassônico por 15 minutos e filtração em membrana hidrofílica 0,2μm. O método foi aplicado em 114 amostras de suplementos alimentares. Cafeína foi o estimulante mais declarado e também o mais detectado nas formulações seguido da sinefrina (Citrus aurantium). Entretanto cafeína e sinefrina foram também encontrados como adulterantes em duas formulações que não declaravam conter essas substâncias nem outros compostos contendo cafeína, como chá verde ou guaraná, ou sinefrina, como C.aurantium. O modelo farmacocinético PBPK, desenvolvido para a sibutramina e seus metabólitos ativos, empregou um processo de absorção avançada (ADAM), dados do metabolismo in vitro da sibutramina obtidos da literatura e dados de estudos clínicos que permitiram aproximar o modelo da exposição ao fármaco in vivo aumentando a confiabilidade da predição para os estudos de interação fármaco-alimento. A interação entre sibutramina, um substrato da CYP3A4, com o grapefruit, um inibidor competitivo e irreversível desta mesma enzima, ambos com ação emagrecedora, foi avaliada simulando o uso de ambos no tratamento da obesidade. O grapefruit provocou um aumento de 25% na exposição à sibutramina o que pode aumentar o efeito terapêutico, mas, sobretudo, potencializar os efeitos adversos deste fármaco, os quais já levaram, inclusive, à retirada da sibutramina do mercado em muitos países. Com base no estudo realizado constatamos que os suplementos alimentares não estão isentos de causar riscos à saúde dos usuários e que, portanto, avaliar a segurança desses produtos deve tornar-se uma questão importante para as agências regulatórias e profissionais da saúde a fim de garantir um tratamento de qualidade e sem maiores riscos aos usuários.por
dc.contributor.advisor1Carvalho, Leandro Machado de
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/6652387343920028por
dc.contributor.referee1Peccinini, Rosangela Gonçalves
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/1066743423929093por
dc.contributor.referee2Dalla Costa, Teresa Cristina Tavares
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/3345924324711668por
dc.contributor.referee3Emanuelli, Tatiana
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/2165391096880394por
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/6471120476419543por
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentFarmacologiapor
dc.publisher.initialsUFSMpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticaspor
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIApor
dc.publisher.unidadeCentro de Ciências da Saúdepor


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