Efeito do resveratrol nas alterações comportamentais induzidas por flufenazina em ratos e sua interação com a enzima monoaminoxidase in silico e in vitro
Resumo
Os antipsicóticos típicos, comumente utilizados para o tratamento da esquizofrenia, causam discinesia tardia em
humanos e discinesia orofacial (DO) em roedores. Neste trabalho, investigamos o efeito do resveratrol, um
polifenol com propriedades neuroprotetoras encontrado principalmente em frutas vermelhas e no vinho tinto, sobre
as alterações comportamentais induzidas por tratamento agudo e crônico com flufenazina em ratos. Além disso,
avaliamos o efeito do resveratrol sobre a enzima monoaminoxidase (MAO) in vitro, in silico e a participação desta
na DO. Com isto, o primeiro objetivo de nosso estudo foi investigar a ação do resveratrol (utilizando uma dose
baixa), num modelo agudo de movimentos de mascar no vazio (MMV) induzido pela administração de flufenazina
em ratos. Neste trabalho, observamos que o resveratrol, na dose de 1 mg/kg administrado 3 vezes na semana
durante 21 dias, reduziu a prevalência dos MMV, mas não a intensidade da DO, representada pelo número de
MMV. O tratamento com flufenazina reduziu a atividade locomotora e exploratória em campo aberto e o cotratamento
com resveratrol protegeu parcialmente. Como alguns estudos sugerem que um dos possíveis alvos do
resveratrol é a enzima MAO, o segundo objetivo foi avaliar o efeito do resveratrol sobre a atividade da MAO in
vitro e in silico. O resveratrol inibiu ambas isoformas da MAO, porém com uma potência aproximadamente 28
vezes maior para a MAO-A do que para a MAO-B. Os dados da análise da cinética de inibição da MAO na
presença do resveratrol demonstraram que houve alteração da Vmax sem alteração do Km, indicando um perfil de
inibição do tipo não competitivo tanto para a MAO-A quanto para a MAO-B. Além disso, um perfil parcialmente
reversível para MAO-A e completamente reversível para MAO-B foi obtido. No estudo in silico usando a enzima
humana, ambas isoformas do resveratrol interagiram com o sítio ativo da enzima evitando a entrada do substrato,
o cis-resveratrol para a MAO-A, e o trans-resveratrol para a MAO-B. Os grupos hidroxila do resveratrol formando
ligações de hidrogênio com a enzima podem ser os responsáveis pela afinidade entre eles. O terceiro objetivo deste
trabalho foi investigar o efeito do resveratrol, administrado na água de beber, na dose de 20 mg/kg, em um modelo
crônico de DO (126 dias) induzida por flufenazina em ratos, bem como avaliar se a alteração na atividade da MAO
poderia estar envolvida no possível efeito protetor do resveratrol. A flufenazina reduziu o ganho de peso e a
atividade locomotora e exploratória dos animais e o co-tratamento com resveratrol não alterou estes parâmetros.
O tratamento crônico com flufenazina aumentou o número de MMV e o co-tratamento com resveratrol reduziu a
intensidade dos MMV. No que se refere à atividade da MAO, apenas a atividade da MAO-B no estriado do grupo
tratado com flufenazina foi menor em relação ao grupo resveratrol. No geral, os resultados sugerem que as doses
de resveratrol testadas foram eficazes em reduzir a DO em ratos. Embora o resveratrol tenha inibido a atividade
da MAO in vitro, é provável que seus efeitos na DO não sejam dependentes de uma ação direta sobre a atividade
da enzima.
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