Efeitos de inibidores da enzima COX-2 sobre o desenvolvimento de crises convulsivas em camundongos
Abstract
Os inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2) reduzem a síntese de prostaglandinas (PGs) e desempenham um papel importante na inflamação. Nas últimas décadas, pesquisas têm focado no uso de inibidores da COX-2 e no processo inflamatório no sistema nervoso central (SNC). No entanto, há controvérsias sobre o papel da COX-2 em crises convulsivas agudas. Alguns estudos mostram que a inibição da COX-2 diminui as crises convulsivas, enquanto outros relatam que pode facilitar os episódios convulsivos. Assim, considerando a discrepância atual quanto ao efeito pró e anticonvulsivante dos inibidores da COX-2 utilizados de forma aguda e a falta de estudos em relação ao uso subcrônico, o objetivo deste estudo foi investigar se a administração aguda ou subcrônica de inibidores da COX-2, nimesulida, celecoxibe e etoricoxibe alteram as crises convulsivas. Camundongos Swiss machos (25 – 30 gramas) foram tratados agudamente com veículo (0,1% de carboximetilcelulose em Tween 80 a 50%, p.o.) ou nimesulida, celecoxibe ou etoricoxibe (0,2, 2 ou 20 mg/kg, p.o.) 60 minutos antes da administração do agente convulsivo pentilenotetrazol (PTZ) (50 mg/kg, i.p.). Nos estudos da administração subcrônica os animais receberam veículo (0,1% de carboximetilcelulose em Tween 80 a 5%, p.o.), nimesulida, celecoxibe ou etoricoxibe (0,2, 2 ou 20 mg/kg, p.o.) diariamente durante 14 dias consecutivos. No 15º dia, os camundongos foram desafiados com PTZ (50 mg/kg, i.p.). Após administração de PTZ, os animais foram monitorados durante 20 minutos para o aparecimento de mioclonias e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas. O número de episódios de crises convulsivas, o tempo total das crises e o escore da escala de Racine foram registrados. Após a análise comportamental, os animais foram eutanasiados e o córtex cerebral e o hipocampo foram dissecados e homogeneizados para posterior análise de mediadores pró- e anti-inflamatórias, a saber: interleucina-1β (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), interferon-γ (INF-ɣ), fator de necrose tumor-α (TNF-α) e interleucina-10 (IL-10), prostaglandinas (PGE2, PGF2α, e PGD2), tromboxanos (TXB2), em picrograma por miligrama de proteína (pg/mg) e imunorreatividade dos receptores para prostaglandinas (EP1, EP2 e EP3). A administração aguda de nimesulida aumentou a latência para mioclonia, crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ e diminuiu o número de episódios convulsivos. Entretanto, celecoxibe e etoricoxibe agudamente não alteraram os parâmetros analisados. O PTZ aumentou os níveis de citocinas no córtex cerebral e no hipocampo. Enquanto, etoricoxibe não teve efeito, celecoxibe e nimesulida atenuaram o aumento de citocinas pró-inflamatórias induzido por PTZ no córtex cerebral. Nimesulida foi o único inibidor da COX-2 que atenuou as crises convulsivas induzidas por PTZ e esse efeito coincidiu com um aumento dos níveis de IL-10 no córtex cerebral e no hipocampo. A administração subcrônica de celecoxibe diminuiu a latência para as crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ e diminuiu o aumento das citocinas pró-inflamatórias induzido por PTZ, mas não alterou o aumento nos níveis de PGE2 ou IL-10 induzidos por PTZ. De notória importância, a administração subcrônica de nimesulida e etoricoxibe aumentou a latência para crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas induzidas por PTZ, diminuíram o aumento de PGE2 e potencializaram o aumento de IL-10 induzido por PTZ. Sugerimos que o efeito anticonvulsivo da nimesulida e do etoricoxibe pode estar relacionado à sua capacidade de diminuir a produção de PGE2 e aumentar a produção de IL-10 induzidas por PTZ em camundongos, assim como observado no tratamento agudo.
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