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dc.creatorPerez, Pâmella Karina Santana Frühauf
dc.date.accessioned2019-10-10T12:13:36Z
dc.date.available2019-10-10T12:13:36Z
dc.date.issued2019-06-11
dc.identifier.urihttp://repositorio.ufsm.br/handle/1/18544
dc.description.abstractLipopolysaccharide (LPS) has been long known to promote neuroinflammation and disrupting memory pathway and neurogenesis. Since spermine, one of the main natural polyamines in the central nervous system, protects from LPS induced memory deficit by a mechanism that comprises GluN2B receptors, the aim of the present study was to determine whether brain-derived neurotrophic factor (BDNF), tropomyosin-related kinase B (TrkB) receptor and cAMP response element binding (CREB), are involved in this protective effect of spermine. Furthermore, we also investigated the effect of spermine on neuroinflammation conditions on proliferation and differentiation of neural stem cells (NSCs) and BDNF levels in vitro. Adult male Swiss albino mice received, immediately after training in the novel object recognition task, saline or LPS (250 μg/kg, i.p.); 5 min later they received saline or spermine (0.3 mg/kg, i.p.) and, when specified, 5 min thereafter saline or the TrkB receptor antagonist ANA-12 (0.5 mg/kg, i.p.) in different flanks. Animals were tested 24 h after training. Spermine protected from LPS-induced memory deficit and this protective effect was reversed by ANA-12. In a subset of animals BDNF, CREB and phospho-CREB immunoreactivity was determined in the hippocampi and cerebral cortex 4 h after spermine injection. For in vitro studies, NPCs were treated with LPS (100 nM) and / or spermine (1-100 nM) for analysis of cellular migration (24 h of neural differentiation) neuritogenesis (3 days of neural differentiation), as well as, neurogenesis, gliogenesis and BDNF levels (7 days of neural differentiation). ANA-12 reversed the protective effect of spermine on LPS-induced memory deficit. Spermine reversed the decrease of mature BDNF levels induced by LPS in both hippocampus and cerebral cortex. Moreover, spermine increased the phospho-CREB and phospho-CREB/total-CREB ratio expression in cerebral cortex of LPS-treated mice. In addition, in vitro experiments demonstrated that spermine increased cell migration and the number and length of neurites and prevented LPS-induced impairment of neuritogenesis. Moreover, spermine prevented LPS-induced decrease of neuronal differentiation of NSCs and prevented LPS-induced gliogenesis. Spermine also reversed the decrease of BDNF levels induced by neuroinflammation in NSCs. Collectively, the results support that the protective effect of spermine on LPS-induced memory deficits depends on TrkB receptor activation and is accompanied by restoration of mature BDNF levels in hippocampus and cerebral cortex, as well as increased CREB phosphorylation in the cerebral cortex. Moreover, spermine may restore the balance between neurogenesis and gliogenesis possibly by recovering BDNF levels in an inflammatory process, which represents a new perspective for neuro-restoration.eng
dc.languageporpor
dc.publisherUniversidade Federal de Santa Mariapor
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/*
dc.subjectPoliaminaspor
dc.subjectReceptor NMDApor
dc.subjectANA-12por
dc.subjectNeuroinflamaçãopor
dc.subjectTarefa de reconhecimento de objetospor
dc.subjectBDNFpor
dc.subjectNeurogênesepor
dc.subjectPolyamineseng
dc.subjectNMDA receptoreng
dc.subjectNeuroinflammationeng
dc.subjectObject recognition taskeng
dc.subjectNeurogenesiseng
dc.titleO efeito neuroprotetor da Espermina em condições de inflamação ocorre via BDNF, ativação do receptor TrkB, CREB e alteração na neurogênesepor
dc.title.alternativeThe neuroprotetive effect of Spermine in inflammation conditions occurs via BDNF, TrkB activation, CREB and alteration in neurogenesiseng
dc.typeTesepor
dc.description.resumoÉ bem descrito que o lipopolissacarídeo (LPS) promove a neuroinflamação e piora a memória e a neurogênese. A espermina, uma poliamina natural no sistema nervoso central, protege contra os déficits de memória induzido por LPS por um mecanismo que envolve a subunidade GluN2B do receptor NMDA. Porém não se sabe quais mecanismos pós-receptor NMDA estão envolvidos nesse efeito. Portanto, o objetivo do presente estudo foi determinar se o fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF), o receptor de tropomiosina cinase B (TrkB) e a proteína ligante do elemento responsivo ao cAMP (CREB) estão envolvidos no efeito protetor da espermina sobre o déficit de memória induzido por LPS. Outro objetivo é investigar os efeitos da espermina em condições de neuroinflamação sobre a proliferação e diferenciação das células tronco neurais e níveis de BDNF in vitro. Camundongos Swiss machos adultos receberam, imediatamente após o treino na tarefa de reconhecimento de objetos, solução salina ou LPS (250 μg/kg, i.p.); 5 min mais tarde receberam salina ou espermina (0,3 mg/kg, i.p.) e, quando especificado, 5 min depois solução salina ou o antagonista do receptor TrkB, ANA-12 (0,5 mg/kg, i.p.). Os animais foram testados 24 h após o treino. Em outro grupo de animais, determinou-se a imunorreatividade de BDNF, CREB e fosfo-CREB no hipocampo e no córtex cerebral 4 h após a injeção de espermina. Para os estudos in vitro, as células tronco neurais foram tratadas com LPS (100 nM) e/ou espermina (1-100 nM) analisando-se a migração celular (24 h de diferenciação neural), neuritogênese (3 dias de diferenciação neural), diferenciação neural (neurogênese e gliogênese – 7 dias de diferenciação neural), bem como os níveis de BDNF. A espermina protegeu do déficit de memória induzido por LPS e esse efeito protetor foi bloqueado pelo ANA-12. A espermina reverteu a diminuição dos níveis de BDNF maduro induzido por LPS, tanto no córtex cerebral, quanto no hipocampo. Além disso, a espermina aumentou a fosfo-CREB e a razão fosfo-CREB/CREB-total no córtex cerebral em camundongos tratados com LPS. Aliado a isso, os experimentos in vitro demonstraram que a espermina aumentou a migração celular, bem como o número e o comprimento dos neuritos; preveniu os danos sobre a neurogênese, e o aumento da gliogênsese induzidos por LPS. Ainda a espermina preveniu a diminuição dos níveis de BDNF induzida por neuroinflamação em células tronco neurais. Portanto os resultados deste trabalho indicam que o efeito protetor da espermina sobre a memória em condições de neuroinflamação depende da ativação do receptor TrkB e é acompanhado pela restauração dos níveis e BDNF maduro no hipocampo e no córtex cerebral, bem como o aumento da fosforilação da CREB no córtex cerebral. Além disso, a espermina pode restabelecer o equilíbrio entre a neurogênese e a gliogênese, possivelmente por recuperar os níveis de BDNF em um processo inflamatório, o que representa uma nova perspectiva para a neuro-restauração.por
dc.contributor.advisor1Rubin, Maribel Antonello
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/7237734243628134por
dc.contributor.referee1Furini, Cristiane Regina Guerino
dc.contributor.referee1Latteshttp://lattes.cnpq.br/2809010409497629por
dc.contributor.referee2Rosemberg, Denis Broock
dc.contributor.referee2Latteshttp://lattes.cnpq.br/7713953979203056por
dc.contributor.referee3Oliveira, Mauro Schneider
dc.contributor.referee3Latteshttp://lattes.cnpq.br/7132934163734175por
dc.contributor.referee4Schroder, Nadja
dc.contributor.referee4Latteshttp://lattes.cnpq.br/9014561138124809por
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/0308486588974282por
dc.publisher.countryBrasilpor
dc.publisher.departmentFarmacologiapor
dc.publisher.initialsUFSMpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Farmacologiapor
dc.subject.cnpqCNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIApor
dc.publisher.unidadeCentro de Ciências da Saúdepor


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