dc.creator | Viero, Fernanda Tibolla | |
dc.date.accessioned | 2020-01-31T13:32:54Z | |
dc.date.available | 2020-01-31T13:32:54Z | |
dc.date.issued | 2019-08-02 | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/19455 | |
dc.description.abstract | Alzheimer's disease (AD) is a complex and progressive neurodegenerative disorder
characterized by the decline and loss of cognitive functions, and it is the most common of
dementias. The major pathological features of AD are the presence of amyloid plaques which
consist of aggregates of amyloid beta peptide (Aβ) and neurofibrillary tangles formed mainly
by hyperphosphorylated tau proteins. Among several factors that are involved in the
pathogenesis and progression of AD, neuroinflammation is an inherent process in the
pathogenesis of AD. Studies show that the kinin system is stimulated by the pathological Aβ in
AD patients. The effects of this system are mainly mediated by bradykinin (BK) and its kinin-
B2 receptor (B2R) and include the direct action of blood-brain barrier (BBB) permeabilization
and inflammation. Thus, we investigated the possible effects of B2R blockade on different AD
models: double transgenic male mice (n = 6 to 8) as a family AD model (APPswe / PS1dE9)
and oligomeric Aβ peptide injections in C57BL6 males (n = 10), expressing B2R or not and
pretreated with saline or B2R antagonist: HOE-140. Acetylcholinesterase levels and BBB
permeability were verified after injection with β-amyloid oligomer (AβOS). In addition, object
recognition testing was performed on animals aged 3, 6 and 9 months for APPswe / PS1dE9
genotype and 48 hours and 7 days on animals injected with AβOS. The data obtained show the
first evidence that AβOS increased BHE permeability and HOE-140 provided significant
protection against AβOS effect. Similarly, the B2R antagonist reduced acetylcholinesterase
(AchE) activity, suggesting that B2R modulation may act as a new therapeutic strategy for AD,
already used clinically to treat hereditary angioedema. Interestingly, both HOE-140 and B2R
knockout (B2R-/-) prevented long-term memory decline in AD models. Collectively, these
results suggest that B2R blockade may be a target of prophylactic treatment in
neurodegeneration deceleration. | eng |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | por |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Santa Maria | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.subject | Receptor B2 de cininas | por |
dc.subject | Camundongos nocaute | por |
dc.subject | Camundongos APPswe/PS1dE9 | por |
dc.subject | Acetilcolinesterase | por |
dc.subject | Kinin-B2 receptor | eng |
dc.subject | Knockout mice | eng |
dc.subject | APPswe/PS1dE9 mice | eng |
dc.subject | Acetylcholinesterase | eng |
dc.title | Papel do receptor B2 de cininas na patogênese e progressão da doença de Alzheimer experimental: da resposta imune à cognição | por |
dc.title.alternative | Role of kinin receptor B2 in the pathogenesis and progression of experimental Alzheimer disease: from immunity response to cognition | eng |
dc.type | Dissertação | por |
dc.description.resumo | A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa complexa e progressiva
caracterizada pelo declínio e perda das funções cognitivas, sendo a mais comum das demências.
As principais características histopatológicas da DA são a presença de placas amilóides,
compostas por agregados do peptídeo beta-amilóide (βA) e emaranhados neurofibrilares
(ENFs) formados principalmente por proteínas tau hiperfosforiladas. Em meio a vários fatores
que estão envolvidos na patogênese e progressão da DA, a neuroinflamação é um processo
inerente à patogênese da doença de Alzheimer (DA). Estudos demonstram que o sistema de
cininas é estimulado pelo peptídeo patológico βA em pacientes com DA. Os efeitos desse
sistema são mediados principalmente pela bradicinina (BK) e seu receptor B2 de cininas (B2R)
e compreendem a ação direta na permeabilização da barreira hematoencefálica (BHE) e na
inflamação. Assim, investigamos os possíveis efeitos do bloqueio do B2R em diferentes
modelos de DA: camundongos machos (n= 6 a 8) duplos transgênicos como modelo da DA
familiar (APPswe / PS1dE9) e injeções de peptídeo βA oligomérico em machos C57BL6
(n=10), ambos expressando ou não B2R ou pré-tratados com antagonista de B2R: HOE-140.
Atividade da acetilcolinesterase e a permeabilidade da BHE foram verificados após injeção com
oligômero de β-amilóide (AβOs). Adicionalmente, testes de reconhecimento de objeto foram
realizados em animais de 3, 6 e 9 meses para o genótipo APPswe/PS1dE9 e 48 horas e 7 dias
em animais injetados com AβOs. Os dados obtidos mostram a primeira evidência de que os
AβOs aumentaram a permeabilidade da BHE e o HOE-140 proporciona proteção significativa
contra o efeito dos AβOs. Similarmente, o antagonista de B2R reduziu a atividade da
acetilcolinesterase (AchE), sugerindo que a modulação de B2R pode atuar como uma nova
estratégia terapêutica para a DA, já usada na clínica para tratar o angioedema hereditário.
Curiosamente, tanto HOE-140 quanto o knockout genético de B2R (B2R-/-) impediram o
declínio da memória de longo prazo nos camundongos modelos da DA. Coletivamente, estes
resultados sugerem que o bloqueio de B2R pode ser um alvo de tratamento profilático na
desaceleração da neurodegeneração. | por |
dc.contributor.advisor1 | Pillat, Micheli Mainardi | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/5712882578120587 | por |
dc.contributor.referee1 | Cappellari, Angélica Regina | |
dc.contributor.referee1Lattes | http://lattes.cnpq.br/4692188672005790 | por |
dc.contributor.referee2 | Oliveira, Mauro Schneider | |
dc.contributor.referee2Lattes | http://lattes.cnpq.br/7132934163734175 | por |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/1396515434492600 | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.department | Farmacologia | por |
dc.publisher.initials | UFSM | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Farmacologia | por |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA | por |
dc.publisher.unidade | Centro de Ciências da Saúde | por |