Potencialização da síndrome dolorosa induzida por paclitaxel pela inibição da enzima conversora de angiotensina e o envolvimento das cininas
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2016-02-23Metadatos
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O paclitaxel é um agente quimioterápico amplamente utilizado no tratamento de tumores sólidos. No entanto ele causa efeitos adversos que limitam a sua utilização, como a síndrome de dor aguda e a neuropatia sensorial periférica. Essas alterações sensoriais levam à redução da dose ou a interrupção da quimioterapia comprometendo a qualidade de vida dos pacientes. Entre os mecanismos envolvidos na dor neuropática está a ativação dos receptores de cininas. A ativação desses receptores desencadeia nocicepção e resposta inflamatória. Além disso, a sinalização desses receptores pode ser potencializada por inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), os quais inibem a degradação das cininas. Embora estudos demonstrem o envolvimento das cininas na neuropatia induzida por paclitaxel, não há estudos sobre seu papel no estado doloroso agudo induzido por esse quimioterápico. Além disso, não se conhece a relação entre os receptores de cininas e a hipersensibilidade dolorosa aguda e crônica causada por paclitaxel durante a inibição da ECA. Desta forma, avaliou-se o papel dos receptores de cininas e o efeito da inibição da ECA na síndrome dolorosa aguda e neuropática associada ao paclitaxel. Para indução do estado doloroso agudo e crônico os camundongos receberam administrações únicas ou repetidas de paclitaxel, respectivamente. O papel dos receptores de cininas foi investigado com o uso de antagonistas desses receptores. Para investigar o efeito da inibição da ECA na síndrome dolorosa induzida por paclitaxel os animais receberam uma baixa dose de paclitaxel plus Enalapril (inibidor da ECA). A hiperalgesia mecânica foi avaliada por meio dos filamentos de von Frey e a nocicepção espontânea pelo tempo de lambida de pata induzida por agonistas dos receptores B1 (bradicinina) e B2 (des-Arg9-bradicinina). Foi avaliada ainda a expressão do receptor B1 e B2 no nervo ciático, assim como, os níveis de peptídeos relacionados à bradicinina e a atividade da ECA no tecido plantar, soro e nervo ciático dos animais. Observamos que a administração aguda e crônica de paclitaxel causou hiperalgesia mecânica e comportamento nociceptivo espontâneo que foi reduzido pelos antagonistas do receptor B1 (DALBk e SSR240612) e do receptor B2 (Hoe140 e FR173657). Além disso, o inibidor da ECA potencializou a hiperalgesia mecânica induzida por uma baixa dose de paclitaxel. Do mesmo modo a injeção de paclitaxel inibiu a atividade da ECA no nervo ciático e no tecido plantar, aumentou a expressão do receptor B1 e B2 no nervo ciático, bem como, aumentou os níveis de peptídeos relacionados à bradicinina no tecido plantar. Em conjunto, nossos resultados suportam o envolvimento dos receptores de cininas na hipersensibilidade dolorosa aguda e neuropática induzida por paclitaxel e sugerem o potencial terapêutico dos antagonistas dos receptores de cininas para o tratamento desta síndrome. Uma vez que, a hipertensão é co-morbidade mais comum que afeta pacientes com câncer, o seu tratamento com inibidores da ECA em pacientes submetidos ao quimioterápico paclitaxel deve ser revisto, já que poderia potencializar a síndrome dolorosa induzida por ele.
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