dc.creator | Gupta, Shantanu | |
dc.date.accessioned | 2021-07-05T13:29:33Z | |
dc.date.available | 2021-07-05T13:29:33Z | |
dc.date.issued | 2021-03-24 | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/21295 | |
dc.description.abstract | How a cell determines a given phenotype upon damaged DNA is an open problem. Cell
fate decisions happen at cell cycle checkpoints and it is becoming clearer that the p53
pathway is a major regulator of cell fate decisions involving apoptosis or senescence upon
DNA damage, especially at the G1/S checkpoint. However, recent results suggest that this
pathway is also involved in autophagy induction upon DNA damage. In this work, we using
logical models that are well-suited to capture salient dynamical properties of regulatory
networks. In this formalism, cell fates are associated with model attractors (stable states or
cyclic attractors) whose identification and reachability properties are particularly relevant.
Therefore, we dedicate attention to logical models on the G1/S cell cycle checkpoint regulation
contemplating the role of miR-34a and miR-16 in response to DNA damage. First,
we investigate whether the coordinate action between miR-34a and miR-16 can explain experimental
results in multiple cell lines of (NSCLC) and (CTCL). For that, we developed a
Boolean model of the G1/S checkpoint regulation contemplating the regulatory influences
of both miRNAs. From the model analysis, our results suggest that miR-34a is the main
controller of miR-16 activity in NSCLC and CTCL. Additionally, we also proposed the first
Boolean model of the transfection of miR-16 that can induce a DNA damage response and
induced G1/S checkpoint considering the decision between three phenotypes (tristability):
apoptosis, senescence, and autophagy in U87 glioblastoma cells. We also predict that the
positive feedback involving ATM, miR-16, and Wip1 has an influence on the tristable state.
The model predictions were compared to experiments of gain and loss of function in other
three different cell lines (MCF-7, A549, and U2OS) presenting outstanding agreement. For
p53-deficient cell lines, our model contemplates that the alternative AMPK pathway can
compensate for this deficiency. We conclude that the induction of different phenotypes is
stochastic in the U87 cell line and others. This thesis provides two new aspects of miRNAs
functions, namely the significance of miR-34a that regulates the miR-16 activity and triggers
DNA Damage mechanism by the manipulation of miR-16 in cancer cells. | eng |
dc.description.sponsorship | Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq | por |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | por |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Santa Maria | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.subject | Rede reguladora de genes | por |
dc.subject | Ponto de verificação G1/S | por |
dc.subject | Modelagem lógica | por |
dc.subject | Modelos booleanos | por |
dc.subject | p53 | por |
dc.subject | miR-34a | por |
dc.subject | miR-16 | por |
dc.subject | Autofagia | por |
dc.subject | Apoptose | por |
dc.subject | Senescência | por |
dc.subject | Gene regulatory network | eng |
dc.subject | G1/S checkpoint | eng |
dc.subject | Logical modeling | eng |
dc.subject | Boolean models | eng |
dc.subject | Autophagy | eng |
dc.subject | Apoptosis | eng |
dc.subject | Senescence | eng |
dc.title | Dinâmica de redes genéticas regulatórias do destino celular em resposta a dano ao dna contemplando senescência, autofagia e apoptose | por |
dc.title.alternative | Dynamics of the gene regulatory networks of cell fate determination in response to dna damage contemplating senescence, autophagy and apoptosis | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.description.resumo | Como uma célula determina um certo fenótipo sobre o DNA danificado é um problema
aberto. Decisões de destino celular acontecem em pontos de verificação do ciclo celular e
está se tornando mais claro que a via do p53 é um importante regulador das decisões de
destino celular envolvendo apoptose ou senescência após dano ao DNA, especialmente
no ponto de verificação G1 / S. No entanto, resultados recentes sugerem que esta via também
está envolvida na indução de autofagia após dano ao DNA. Neste trabalho, usamos
modelos lógicos que são adequados para capturar propriedades dinâmicas salientes de redes
regulatórias. Nesse formalismo, os destinos das células estão associados a atratores
do modelo (estados estáveis ou atratores cíclicos), cujas propriedades de identificação e
acessibilidade são particularmente relevantes. Portanto, dedicamos atenção aos modelos
lógicos na regulação do ponto de verificação do ciclo celular G1 / S contemplando o papel
de miR-34a e miR-16 em resposta a danos no DNA. Primeiro, investigamos se a ação
coordenada entre miR-34a e miR-16 pode explicar os resultados experimentais em várias
linhagens celulares de NSCLC e CTCL. Para tanto, desenvolvemos um modelo booleano
de regulação do checkpoint G1/S contemplando as influências regulatórias de ambos os
miRNAs. A partir da análise do modelo, nossos resultados sugerem que miR-34a é o
principal controlador da atividade de miR-16 em NSCLC e CTCL. Além disso, também
propusemos o primeiro modelo booleano do efeito da transfecção de miR-16 que pode
induzir uma resposta de dano ao DNA em G1/S. Ele contempla a decisão entre três fenótipos
(triestabilidade): apoptose, senescência e autofagia na linhagem U87 de glioblastoma.
Também prevemos que o feedback positivo envolvendo ATM, miR-16 e Wip1 controla o
estado tristável. As previsões do modelo foram comparadas a experimentos de ganho e
perda de função em outras três linhagens celulares diferentes (MCF-7, A549 e U2OS) apresentando
excelente concordância. Para linhagens de células deficientes de p53, nosso
modelo contempla que a via alternativa de AMPK pode compensar essa deficiência em
diferentes fenótipos de forma estocástica na linhagem celular U87 e outras. Esta tese
fornece dois novos aspectos das funções dos miRNAs, a saber, a importância do miR-34a
que regula a atividade do miR-16 e o disparo do mecanismo de dano ao DNA pela manipulação
do miR-16 em células cancerosas. | por |
dc.contributor.advisor1 | Mombach, Jose Carlos Merino | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7661373078999069 | por |
dc.contributor.referee1 | Tuana, Florencia María Barbé | |
dc.contributor.referee2 | Fagan, Solange Binotto | |
dc.contributor.referee3 | Dorneles, Lucio Strazzabosco | |
dc.contributor.referee4 | Maziero, Jonas | |
dc.creator.Lattes | CV: http://lattes.cnpq.br/6789352914572817 | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.department | Física | por |
dc.publisher.initials | UFSM | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Física | por |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::FISICA | por |
dc.publisher.unidade | Centro de Ciências Naturais e Exatas | por |