Papel evolutivo da disfunção mitocondrial farmacologicamente induzida pela rotenona em alterações oxiinflamatórias e comportamentais de Eisenia fetida
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Data
2022-12-16Primeiro coorientador
Roggia, Isabel
Primeiro membro da banca
Bochi, Guilherme Vargas
Segundo membro da banca
Prigol, Marina
Terceiro membro da banca
Brucker, Natália
Quarto membro da banca
Azzolin, Verônica Farina
Metadata
Mostrar registro completoResumo
A patogênese de doenças neuropsiquiátricas, como a depressão maior e a doença de
Parkinson, permanece ainda não completamente compreendida. Essas doenças são crônicas
e não transmissíveis (DCNTs), decorrentes da exposição a um ou mais estressores e
relacionadas à disfunção mitocondrial (DMit), evento que causa produção de espécies
reativas de oxigênio, acarretando em alterações oxi-inflamatórias, fisiológicas e
comportamentais. Objetivando compreender se o desenvolvimento e progressão dos eventos
de DMit são evolutivamente conservados e se poderiam ser atenuados farmacologicamente,
utilizou-se a minhoca Eisenia fetida, induzindo quadros de DMit via exposição a rotenona e
verificando a potencialidade do carbonato de lítio (LC) na modulação das alterações
decorrentes. Dois estudos foram gerados a partir dessa proposição, onde: (1) verificou-se se
a DMit, causada pela exposição prolongada de 14 dias à rotenona é evolutivamente
conservada em E. fetida, e (2) se o LC é capaz de modular as alterações decorrentes dessa
exposição. No primeiro estudo usou-se exposição prolongada de 14 dias em solo artifical. A
citometria de fluxo indicou modulação das populações e ciclo celular das células celomáticas
frente à exposição a rotenona (30 nM), enquanto a histologia indicou alterações anatômicas
no gânglio nervoso ventral. Foi observado depósito de pigmentos marrons na musculatura
circular, bem como upregulation de gene EaTLR e downregulation do gene ND1. Os dados
sugerem que o processo de exposição prolongada tem seu ápice ao sétimo dia e que,
posterior a isso, os animais iniciam eventos de restauração orgânica. No entanto, o ensaio
comportamental de fuga em ácido bórico confirmou a ineficiência na tomada de decisão
devido a eventos neurodegenerativos e déficit sensorial decorrentes da DMit. O segundo
estudo envolveu, além dos protocolos apresentados no primeiro, novas metodologias
desenvolvidas. As análises foram divididas em três etapas: (1) os indicadores de segurança
apontaram a dose de escolha para o LC em uma curva de concentração-efeito baseada na
bula do fármaco. Em seguida, (2) indicadores de eficácia foram avaliados frente a exposição
individual e concomitante de LC (12.85 mg/mL) e rotenona (30 nM) usando métodos ex vivo
e in vivo. Por fim, o cultivo do prostômio foi a metodologia empregada para avaliação do (3)
mecanismo causal através de análises moleculares. Apesar de algumas alterações
anatômicas terem sido relatadas, o LC foi capaz de modular positivamente os danos
originados pela exposição a rotenona. No comportamento, apesar do efeito protetor, não
houve aceleração do processo de restauração orgânica. Os dados moleculares são
heterogêneos e em sua maioria corroboram com a literatura científica, apresentando padrões
anti-inflamatórios quando na presença de LC, e de dano quando em rotenona. Assim, o
panorama geral avaliado nessa tese confirma o cárater evolutivo da DMit, visto que as
alterações apresentadas em um organismo pioneiro, tanto ex vivo quanto in vivo são
visualizadas também em grupos derivados. A rotenona segue sendo um excelente modelo
para indução de quadros de DMit, enfatizando seu papel em estudos do sistema nervoso
central (SNC), e que, quando associados ao uso de anelídeos, pode representar uma linha
alternativa e complementar para pesquisas envolvendo DCNTs relacionadas ao SNC.
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