dc.creator | Baco, Lucas Silva de | |
dc.date.accessioned | 2023-08-31T20:21:38Z | |
dc.date.available | 2023-08-31T20:21:38Z | |
dc.date.issued | 2023-07-21 | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/30144 | |
dc.description.abstract | 5-fluorouracil (5-FU) is an essential part of the treatment of numerous solid cancers, especially
of the gastrointestinal tract (GI tract). Despite the many advances related to its use, some
patients undergoing 5-FU therapy exhibit severe toxicity. Recent studies indicate that the severe
toxicity may be related to a reduced activity of the enzyme dihydropyrimidine dehydrogenase
(DPD), involved in the clearance of the drug, caused mainly by polymorphisms in the gene
encoding DPYD. The dose of 5-FU is determined by anthropometric parameters, and there is a
wide interindividual variability of exposure. The objective of this study was to evaluate the use
of therapeutic monitoring of 5-FU as a possible clinical tool to reduce toxicity and improve the
therapeutic goal in patients with GIT cancer, through the study of DPYD genotyping, DPD
phenotyping and determination of the plasma area under the curve (AUC) of 5-FU. We
evaluated 47 patients of both sexes with gastrointestinal cancer being treated at Santa Maria
University Hospital, receiving 5-FU-based therapeutic regimens. 5-FU quantification and DPD
phenotyping were performed by UPLC-MS/MS. DPYD genotyping was performed using the
QIAamp DNA Mini Kit (QIAGEN). Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE) was used for grading toxicities. Forty-seven patients were included in the study. The
mean age was 64.26±10.72 years. The most frequent cancers were colon (27.65%) and stomach
(25.53%). The main therapeutic regimen used was FOLFOX/mFOLFOX6 (85.10%). For
hematological toxicities, 25.53% of patients had some degree of neutropenia, 89.36% anemia,
and 27.65% thrombocytopenia. There were Grade III/IV occurrences for neutropenia and
anemia and Grade III for thrombocytopenia. The AUC of 5-FU, calculated from plasma
concentration, was evaluated for 3 treatment cycles, it was observed that at the initial cycle (C1)
48.93% were underexposed and 10.63% overexposed, a total of 59.56% of patients outside the
therapeutic range (20-30 mg.h/L). For intraindividual variability 69.23% of patients had a delta
ratio less than 0.05, demonstrating low intraindividual variability. For DPYD genotyping,
97.87% of patients had a wild-type genotype and 2.12% a heterozygous mutation for
c.1236G>A (E412E, rs56038477). For the DPD phenotype, 82.97% of patients had a
phenotype compatible with normal activity and 17.02% a phenotype compatible with partial
enzyme deficiency. Our results demonstrate that a set of assessments: DPYD genotyping, DPD
phenotyping and, above all, the plasma AUC of 5-FU, can indeed contribute in clinical routine.
Although in our group of patients the relationship with genotyping and phenotyping as a
predictive approach to toxicity has not been well established, AUC in turn was essential in
identifying patients who were outside the therapeutic range considered adequate (20-30
mg.h/L). In this sense, the importance of therapeutic monitoring of 5-FU to maintain the
appropriate therapeutic range and avoid possible toxicities is highlighted. | eng |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Santa Maria | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.subject | Quimioterapia | por |
dc.subject | Toxicidade | por |
dc.subject | DPYD | por |
dc.subject | DPD | por |
dc.subject | Chemotherapy | eng |
dc.subject | Toxicity | eng |
dc.title | Monitoramento terapêutico do 5-fluorouracil como ferramenta clínica de avaliação no tratamento de pacientes com câncer do trato gastrointestinal | por |
dc.title.alternative | Therapeutic monitoring of 5-fluoruracil as a clinical tool for evaluation in the treatment of patients with cancer of the gastrointestinal tract | eng |
dc.type | Dissertação | por |
dc.description.resumo | O 5-fluorouracil (5-FU) é parte essencial no tratamento de inúmeros cânceres sólidos,
especialmente do trato gastrointestinal (TGI). Apesar dos diversos avanços relacionados ao seu
uso, alguns pacientes submetidos à terapia com 5-FU apresentam toxicidade grave. Recentes
estudos apontam que a toxicidade severa pode relacionar-se a uma atividade reduzida da enzima
dihidropirimidina desidrogenase (DPD), envolvida na depuração do fármaco, causada
principalmente por polimorfismos do gene que a codifica o DPYD. A dose do 5-FU, é
determinada através de parâmetros antropométricos, havendo uma ampla variabilidade
interindividual da exposição. O objetivo deste estudo foi avaliar o uso do monitoramento
terapêutico do 5-FU como possível ferramenta clínica para redução da toxicidade e melhora no
objetivo terapêutico em pacientes com câncer do TGI, através do estudo da genotipagem do
DPYD, fenotipagem da DPD e determinação da área sob a curva (AUC) plasmática do 5-FU.
Foram avaliados 47 pacientes de ambos os sexos com câncer gastrointestinal em tratamento no
Hospital Universitário de Santa Maria, recebendo regimes terapêuticos baseados em 5-FU. A
quantificação do 5-FU e a fenotipagem DPD foram realizadas por UPLC-MS/MS. A
genotipagem DPYD foi realizada utilizando o QIAamp DNA Mini Kit (QIAGEN). Para
graduação das toxicidades foi utilizado o Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE). Foram incluídos no estudo 47 pacientes. A idade média foi de 64,26±10,72 anos. Os
cânceres mais frequentes foram de cólon (27,65%) e estômago (25,53%). O principal regime
terapêutico utilizado foi o FOLFOX/mFOLFOX6 (85,10%). Para toxicidades hematológicas,
25,53% dos pacientes apresentaram algum grau de neutropenia, 89,36% anemia e 27,65%
trombocitopenia. Houve ocorrências de Grau III/IV para neutropenia e anemia e Grau III para
trombocitopenia. A AUC do 5-FU, calculada a partir da concentração plasmática, foi avaliada
para 3 ciclos de tratamento, observou-se que no ciclo inicial (C1) 48,93% estavam subexpostos
e 10,63% sobreexpostos, um total de 59,56% dos pacientes fora do intervalo terapêutico (20-
30 mg.h/L). Para variabilidade intraindividual 69,23% dos pacientes apresentaram uma razão
delta inferior a 0,05, demonstrando baixa variabilidade intraindividual. Na genotipagem do
DPYD, 97,87% dos pacientes apresentaram genótipo de tipo selvagem e 2,12% uma mutação
heterozigota para c.1236G>A (E412E, rs56038477). Para o fenótipo da DPD, 82,97% dos
pacientes apresentaram fenótipo compatível com atividade normal e 17,02% um fenótipo
compatível com deficiência parcial da enzima. Nossos resultados demonstram que um conjunto
de avaliações: genotipagem do DPYD, fenotipagem da DPD e, sobretudo, a AUC plasmática
do 5-FU, podem de fato contribuir na rotina clínica. Embora em nosso grupo de pacientes a
relação com a genotipagem e fenotipagem como abordagem preditiva de toxicidade não tenha
sido bem estabelecida, a AUC por sua vez, foi essencial na identificação dos pacientes que se
encontravam fora do intervalo terapêutico considerado adequado (20-30 mg.h/L). Neste
sentido, destaca-se a importância da monitorização terapêutica do 5-FU para manutençao da
faixa terapêutica adequada e evitar possíveis toxicidades | por |
dc.contributor.advisor1 | Brucker, Natália | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7188237428821146 | por |
dc.contributor.referee1 | Giongo, Janice Luehring | |
dc.contributor.referee2 | Paniz, Clóvis | |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/6108884420365016 | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.department | Análises Clínicas e Toxicológicas | por |
dc.publisher.initials | UFSM | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas | por |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA | por |
dc.publisher.unidade | Centro de Ciências da Saúde | por |