Monitoramento terapêutico do 5-fluorouracil como ferramenta clínica de avaliação no tratamento de pacientes com câncer do trato gastrointestinal
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Data
2023-07-21Primeiro membro da banca
Giongo, Janice Luehring
Segundo membro da banca
Paniz, Clóvis
Metadata
Mostrar registro completoResumo
O 5-fluorouracil (5-FU) é parte essencial no tratamento de inúmeros cânceres sólidos,
especialmente do trato gastrointestinal (TGI). Apesar dos diversos avanços relacionados ao seu
uso, alguns pacientes submetidos à terapia com 5-FU apresentam toxicidade grave. Recentes
estudos apontam que a toxicidade severa pode relacionar-se a uma atividade reduzida da enzima
dihidropirimidina desidrogenase (DPD), envolvida na depuração do fármaco, causada
principalmente por polimorfismos do gene que a codifica o DPYD. A dose do 5-FU, é
determinada através de parâmetros antropométricos, havendo uma ampla variabilidade
interindividual da exposição. O objetivo deste estudo foi avaliar o uso do monitoramento
terapêutico do 5-FU como possível ferramenta clínica para redução da toxicidade e melhora no
objetivo terapêutico em pacientes com câncer do TGI, através do estudo da genotipagem do
DPYD, fenotipagem da DPD e determinação da área sob a curva (AUC) plasmática do 5-FU.
Foram avaliados 47 pacientes de ambos os sexos com câncer gastrointestinal em tratamento no
Hospital Universitário de Santa Maria, recebendo regimes terapêuticos baseados em 5-FU. A
quantificação do 5-FU e a fenotipagem DPD foram realizadas por UPLC-MS/MS. A
genotipagem DPYD foi realizada utilizando o QIAamp DNA Mini Kit (QIAGEN). Para
graduação das toxicidades foi utilizado o Common Terminology Criteria for Adverse Events
(CTCAE). Foram incluídos no estudo 47 pacientes. A idade média foi de 64,26±10,72 anos. Os
cânceres mais frequentes foram de cólon (27,65%) e estômago (25,53%). O principal regime
terapêutico utilizado foi o FOLFOX/mFOLFOX6 (85,10%). Para toxicidades hematológicas,
25,53% dos pacientes apresentaram algum grau de neutropenia, 89,36% anemia e 27,65%
trombocitopenia. Houve ocorrências de Grau III/IV para neutropenia e anemia e Grau III para
trombocitopenia. A AUC do 5-FU, calculada a partir da concentração plasmática, foi avaliada
para 3 ciclos de tratamento, observou-se que no ciclo inicial (C1) 48,93% estavam subexpostos
e 10,63% sobreexpostos, um total de 59,56% dos pacientes fora do intervalo terapêutico (20-
30 mg.h/L). Para variabilidade intraindividual 69,23% dos pacientes apresentaram uma razão
delta inferior a 0,05, demonstrando baixa variabilidade intraindividual. Na genotipagem do
DPYD, 97,87% dos pacientes apresentaram genótipo de tipo selvagem e 2,12% uma mutação
heterozigota para c.1236G>A (E412E, rs56038477). Para o fenótipo da DPD, 82,97% dos
pacientes apresentaram fenótipo compatível com atividade normal e 17,02% um fenótipo
compatível com deficiência parcial da enzima. Nossos resultados demonstram que um conjunto
de avaliações: genotipagem do DPYD, fenotipagem da DPD e, sobretudo, a AUC plasmática
do 5-FU, podem de fato contribuir na rotina clínica. Embora em nosso grupo de pacientes a
relação com a genotipagem e fenotipagem como abordagem preditiva de toxicidade não tenha
sido bem estabelecida, a AUC por sua vez, foi essencial na identificação dos pacientes que se
encontravam fora do intervalo terapêutico considerado adequado (20-30 mg.h/L). Neste
sentido, destaca-se a importância da monitorização terapêutica do 5-FU para manutençao da
faixa terapêutica adequada e evitar possíveis toxicidades
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