dc.creator | Rodrigues, Patricia | |
dc.date.accessioned | 2024-08-30T12:56:16Z | |
dc.date.available | 2024-08-30T12:56:16Z | |
dc.date.issued | 2024-08-16 | |
dc.identifier.uri | http://repositorio.ufsm.br/handle/1/32949 | |
dc.description.abstract | Multiple sclerosis (MS) is divided into four forms: clinically isolated syndrome
(CIS), relapsing-remitting MS (RRMS), secondary progressive MS (SPMS), and
primary progressive MS (PPMS). This disease is characterized by oxidative imbalance, with symptoms of neuropathic pain and anxiety. In experimental models,
nociception, neuroinflammation, and demyelination have been associated with
the activation of the transient receptor potential ankyrin 1 (TRPA1). TRPA1 gene
deletion reduces neuroinflammation and demyelination in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) models. However, no TRPA1 antagonists are currently available in clinical practice or clinical trials. Advanced oxidation protein
products (AOPPs) are being investigated in clinical trials due to their involvement
in the physical disability of MS patients. Despite this, there are no systematic
reviews and meta-analyses evaluating the role of AOPPs in MS pathophysiology,
as well as nociceptive and anxiety-like mechanisms in animal models. We aimed
to conduct a systematic review and meta-analysis to assess the involvement of
AOPPs in MS pathophysiology and to verify the mechanisms of action of these
compounds on nociception, neuroinflammation, demyelination, and anxiety-like
behavior in EAE models in female mice. In the systematic review and meta-analysis, we observed an increase in AOPP concentrations related to greater physical
disability in MS patients. In the progressive EAE model (PMS-EAE), AOPP levels
were elevated in central nervous system structures and correlated with cold allodynia and anxiety index. Next, we found that AOPPs selectively activate TRPA1,
resulting in nociception. In the relapsing-remitting EAE model (RR-EAE), treatment with apocynin (100 mg/kg, orally) reduced AOPP levels, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (Nox) and myeloperoxidase (MPO) activation, nociception, anxiety-like behavior, neuroinflammation, and demyelination.
Acute injection of anti-AOPP antibody (5 µl/site, intrathecally) showed antinociceptive and anxiolytic effects in both the RR-EAE model and AOPP-induced
nociception by intrathecal administration of AOPPs (10 nmol/site). Correlations
indicated the activation of the AOPP production pathway through increased Nox
activity and induction of neuropathic and anxiety-like behaviors due to neuroinflammation generated by TRPA1 activation. These findings highlight therapeutic
approaches for managing neuroinflammation, anxiety-like behaviors, and neuropathic pain in EAE models by reducing AOPPs that act as TRPA1 agonists. | eng |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES | por |
dc.language | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de Santa Maria | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | * |
dc.subject | Espécies reativas de oxigênio | por |
dc.subject | Inflamação neurogênica | por |
dc.subject | Apocinina | por |
dc.subject | Astrócitos | por |
dc.subject | Micróglia | por |
dc.subject | Reactive oxygen species | eng |
dc.subject | Apocynin | eng |
dc.subject | Neurogenic inflammation | eng |
dc.subject | Astrocyte | eng |
dc.title | Produtos proteicos de oxidação avançada (AOPPs) agem como agonistas do receptor TRPA1 interferindo na fisiopatologia da esclerose múltipla | por |
dc.title.alternative | Advanced oxidation protein products (AOPPs) activates TRPA1 receptor interfering in the pathophysiology of multiple sclerosis | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.description.resumo | A esclerose múltipla (EM) se divide em 4 formas: síndrome clínica isolada (CIS),
EM recorrente-remitente (EMRR), EM progressiva-secundária (EMPS) e EM progressiva-primária (EMPP). Essa doença é caracterizada por um desequilíbrio
oxidativo, com sintomas de dor neuropática e ansiedade. Em modelos experimentais, nocicepção, neuroinflamação e desmielinização foram associadas à ativação do receptor de potencial transitório anquirina 1 (TRPA1). A deleção gênica
do TRPA1 reduz a neuroinflamação e a desmielinização nos modelos de encefalomielite autoimune experimental (EAE). Entretanto, não existem antagonistas
TRPA1 disponíveis na clínica ou em ensaios clínicos. Os produtos proteicos de
oxidação avançada (AOPPs) vêm sendo investigados em ensaios clínicos devido ao seu envolvimento com a incapacidade física de pacientes com EM. Apesar disso, não existem revisões sistemáticas e meta-análises que avaliassem o
papel dos AOPPs na fisiopatologia da EM, bem como os mecanismos nociceptivos e tipo-ansiosos em modelos animais. Objetivamos conduzir uma revisão sistemática e meta-análise para avaliar o envolvimento dos AOPPs na fisiopatologia
da EM e verificar os mecanismos de ação destes compostos na nocicepção,
neuroinflamação, desmielinização e comportamento tipo-ansioso em modelos de
EAE em camundongos fêmeas. Na revisão sistemática e meta-analise verificamos o aumento das concentrações de AOPPs relacionados à maior incapacidade física dos pacientes com EM. No modelo de EM progressiva EAE (PMSEAE) os níveis de AOPPs estavam aumentados em estruturas do sistema nervoso central e foram correlacionados com a alodínia ao frio e o índice de ansiedade. Em seguida, verificamos que os AOPPs ativam seletivamente o TRPA1,
resultando em nocicepção. No modelo recorrente-remitente de EAE (RR-EAE) o
tratamento com apocinina (100 mg/kg, via oral) reduziu os níveis de AOPPs, a
ativação da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (Nox) e mieloperoxidase (MPO), nocicepção, comportamento tipo-ansioso, neuroinflamação e
desmielinização. A injeção aguda de anticorpo anti-AOPPs (5 µl/local, it) mostrou
efeito antinociceptivo e ansiolítico tanto no modelo RR-EAE e a nocicepção induzida por pela administração intratecal de AOPPs (10 nmol/sitio). As correlações indicaram a ativação da via de produção dos AOPPs através do aumento
da atividade da Nox e indução de comportamentos tipo-neuropáticos e tipo-ansioso devido à neuroinflamação gerada pela ativação do TRPA1. Essas descobertas destacam abordagens terapêuticas para o manejo da neuroinflamação,
dos comportamentos tipo-ansioso e da dor tipo-neuropática nos modelos de
EAE, reduzindo os AOPPs que agem como agonistas do TRPA1. | por |
dc.contributor.advisor1 | Santos, Gabriela Trevisan dos | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7186082133291911 | por |
dc.contributor.advisor-co1 | Bochi, Guilherme Vargas | |
dc.contributor.referee1 | Rosemberg, Denis Broock | |
dc.contributor.referee2 | Werner, Maria Fernanda de Paula | |
dc.contributor.referee3 | Fachinetto, Roselei | |
dc.contributor.referee4 | Zambelli, Vanessa Olzon | |
dc.creator.Lattes | http://lattes.cnpq.br/3892021490619118 | por |
dc.publisher.country | Brasil | por |
dc.publisher.department | Farmacologia | por |
dc.publisher.initials | UFSM | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Farmacologia | por |
dc.subject.cnpq | CNPQ::CIENCIAS BIOLOGICAS::FARMACOLOGIA | por |
dc.publisher.unidade | Centro de Ciências da Saúde | por |