Papel da óxido nítrico sintase induzível no córtex cerebral de modelos experimentais da acidemia metilmalônica
Fecha
2012-12-15Terceiro membro da banca
Schetinger, Maria Rosa Chitolina
Metadatos
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A Acidemia Metilmalônica é um erro inato do metabolismo caracterizado bioquimicamente e
clinicamente pelo acúmulo tecidual de ácido metilmalônico (MMA) e disfunção neurológica, incluindo
convulsões e déficit cognitivo. Além disso, dados clínicos sugerem que quadros infecciosos podem precipitar
crises metabólicas e causar as alterações neurológicas observadas nos pacientes com essa acidemia. Desde que o
MMA causa complicações neurológicas, e que a inflamação pode contribuir para a ocorrência de convulsões e
déficits cognitivos em vários modelos animais, é possível sugerir que mediadores inflamatórios, como a enzima
Óxido Nítrico Sintase Induzível (iNOS), facilitem as convulsões induzidas por MMA. A iNOS é uma das três
isoformas da enzima Óxido Nítrico Sintase (NOS), que gera o óxido nítrico (NO), uma molécula gasosa simples,
sinalizadora e um radical livre. A iNOS é induzida em sítios de lesão/inflamação, mas também se expressa
constitutivamente em algumas células, como nos neurônios. Estudos em modelos experimentais já demonstraram
que o NO gerado no sistema nervos central (SNC), pelas isoformas endotelial e neuronal da NOS, tem
envolvimento nas convulsões induzidas por MMA. Contudo, até o presente momento são escassos os dados na
literatura avaliando a relação da iNOS em modelos experimentais da Acidemia Metilmalônica. Os resultados
publicados no artigo mostraram que camundongos C57BL/6 nocaute para iNOS, ao serem injetados agudamente
com MMA (2 μmols/2 μL, via intracerebroventricular), apresentam uma duração menor das convulsões, sem
alteração significativa na amplitude média das ondas eletroencefalográficas (EEG); não aumentam os níveis de
nitrito e nitrato (NOx) comparado aos animais injetados com solução salina, mas têm uma redução parcial nos
níveis de 3-nitrotirosina (3-NT) comparado aos animais selvagens que também foram tratados com MMA;
semelhantemente, mostram uma inibição parcialmente menor na atividade da enzima Na+,K+-ATPase; mas não
exibem diferença na inibição da atividade da succinato desidrogenase (SDH) no córtex cerebral quando
comparados aos camundongos selvagens que também receberam MMA. Os resultados apresentados no
manuscrito submetido mostram que ratos Wistar, após serem injetados cronicamente com MMA (do 5º ao 28º
dia de vida, duas vezes ao dia, com doses variando de 0,76 à 1,67 mmol/g em função da idade do animal, via
subcutânea), apresentam um reduzido índice de reconhecimento em teste de memória/aprendizado espacial, mas
não demonstram ansiedade no teste do labirinto em cruz elevado; têm uma redução no número de neutrófilos,
mas um aumento no número de leucócitos mononucleares no sangue; e além disso mostram aumento nos níveis
de interleucina-1beta (IL-1β), do fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α), de iNOS e de 3-NT no córtex cerebral.
Considerando os dados apresentados nos dois estudos, concluiu-se que o MMA pode causar convulsões, estresse
nitrosativo e inibição da enzima Na+,K+-ATPase no córtex cerebral de camundongos por mecanismos
relacionados à produção de NO via iNOS; e que o MMA também pode causar déficit neurocognitivo, alteração
do sistema imunológico no sangue, e aumento de citocinas pró-inflamatórias, levando ao aumento na expressão
da iNOS e estresse nitrosativo.